研究目的睡眠呼吸暂停低通气综合征(SAHS)是一种临床常见的睡眠呼吸紊乱性疾病,可通过多种作用机制导致多个系统损伤,心脑血管系统是最易受累的系统之一,且SAHS合并心脑血管疾病可显著增加患者病死率。慢性间歇性低氧(CIH)是SAHS特征性的表现,研究显示,CIH通过诱导机体发生一系列病理生理改变,导致动脉粥样硬化(AS)形成和发展,是SAHS患者出现心脑血管事件的重要病理基础。目前,CIH诱导AS形成的具体分子机制并不完全明确,以往的研究证实,CIH可通过诱导氧化应激与炎症反应、神经体液调节功能紊乱、内皮功能障碍、血液高凝以及代谢紊乱等多种机制促进AS形成和发展。血栓素A2(TXA2)是血小板中花生四烯酸的主要代谢产物,在环氧合酶-1(COX-1)和血栓素合成酶(TXS)的催化下产生,具有促进血小板聚集和释放、收缩血管平滑肌等功能,可促进AS及血栓形成。关于COX-1途径在AS及血栓形成中的作用在大量研究中已经得到证实,但在SAHS中COX-1途径对AS的作用并不清楚,目前关于这方面的研究还很少。在SAHS发病过程中,CIH可能通过激活COX-1代谢途径使TXA2合成增多,从而促进AS的形成和进展。因此,本实验通过模拟人类SAHS建立重度慢性间歇低氧大鼠模型,探讨COX-1途径在CIH诱导的AS形成中的作用,为SAHS心脑血管并发症的预防及治疗提供理论依据。实验方法模仿人类SAHS制作CIH大鼠模型,将32只健康雄性Wistar大鼠随机分为4组,每组各8只,根据实验要求分别设置空白对照组,高脂组,间歇低氧组,高脂协同间歇低氧组。制模期间,空白对照组大鼠给予普通饲料喂养,同时予8h/d的间歇压缩空气处理,高脂组大鼠给予高脂饲料喂养和8h/d的间歇压缩空气处理,间歇低氧组大鼠给予普通饲料喂养,并予8h/d的间歇低氧处理,高脂协同间歇低氧组予高脂饲料喂养同时予8h/d的间歇低氧处理。实验第10周末制模结束,将所有大鼠经股动脉放血处死,同时留取血液标本并分离出胸主动脉组织备用。血标本检测大鼠血脂、促炎症细胞因子以及血小板活化指标水平,胸主动脉组织观察组织病理学改变,并采用RT-PCR技术检测COX-1代谢途径相关指标COX-1、TXS基因的表达情况。实验结果1.CIH对大鼠血清促炎症细胞因子水平变化的影响:高脂协同间歇低氧组血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-1(IL-1)水平均显著高于空白对照组、高脂组和间歇低氧组。2.CIH对大鼠血清血小板活化指标水平变化的影响:高脂协同间歇低氧组血清血小板因子4(PF4)水平显著高于空白对照组、高脂组和间歇低氧组;高脂组、间歇低氧组、高脂协同间歇低氧组血清β-血小板球蛋白(β-TG)水平均显著高于空白对照组,其中高脂协同间歇低氧组β-TG水平较高脂组及间歇低氧组升高更显著。3.CIH对大鼠胸主动脉组织COX-1、TXS基因表达的影响:与空白对照组相比,高脂组、间歇低氧组、高脂协同间歇低氧组COX-1 m RNA及TXS m RNA表达水平均明显升高,且高脂协同间歇低氧组COX-1及TXS基因表达水平明显高于高脂组和间歇低氧组。4.CIH对大鼠胸主动脉组织病理学变化的影响:光镜观察结果显示,空白对照组主动脉正常,血管内皮完整且连续,平滑肌细胞排列整齐;高脂组血管内膜下脂质沉积,泡沫细胞浸润,脂纹形成,可见血小板及炎症细胞堆积;间歇低氧组血管内皮不完整,可发现脱落的内皮细胞和核碎屑,内膜下脂纹形成;高脂协同间歇低氧组血管内皮下脂质堆积,泡沫细胞浸润,脂纹形成,可发现明显的纤维素性血栓形成,损伤最为严重。5.血小板活化与COX-1途径指标双变量相关性分析结果显示:PF4与COX-1、PF4与TXS、β-TG与COX-1、β-TG与TXS均呈正相关关系(P<0.05)。结论1.CIH可诱导血管内皮损伤,出现AS的早期病理改变,尤其在血脂紊乱的基础上,动脉损伤更严重。2.在间歇低氧诱导血管内皮损伤的过程中,机体表现出全身炎症反应增强及血小板活化。3.CIH可激活COX-1相关代谢途径,使TXA2合成增加,促进血小板活化。4.以上推测,COX-1途径激活是促进重度SAHS模型鼠AS和血栓形成的可能的分子机制。