ARF对Miz-1抑制p53转录活性的阻抑作用

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虽然我们知道含有POZ(a poxvirus and zinc finger)结构域的转录因子Miz-1即Myc结合的锌指蛋白1 (Myc-interacting zinc finger protein-1)的主要功能是参与Myc的转录抑制,但有关Miz-1的其他调控作用却所知甚少。利用酵母双杂交系统,我们鉴别到人源的ARF (p14ARF)是Miz-1的一个新的相互结合蛋白。Miz-1的锌指结构域涉及与ARF的结合。另外,我们也发现Miz-1可以与p53的DNA结合结构域(DBD)直接结合,从而减少了p53与它的靶基因的启动子的结合并抑制了p53介导的基因转录作用。有趣的是,Miz-1对p53转录的抑制并不需要ARF和Mdm2的存在。更重要的是,ARF与p53二者通过与Miz-1的竞争性结合来调节p53的转录活性,体外的结合实验以及使用p53的内源靶基因Bax和Puma的启动子而进行的竞争性的ChIP实验都证实了这个结果。因此,我们的研究揭示了Miz-1作为p53功能的抑制子是通过干扰p53与其靶基因的DNA结合功能,而ARF可以通过与Miz-1的直接结合反转这种抑制作用,从而达到保护和和活化p53的作用。综合以上结果,我们认为Miz-1是肿瘤抑制途径ARF-p53途径中新的中介子。
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