蛋白降解靶向嵌合体(Proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一种新兴诱导蛋白降解技术,已在抗肿瘤药物研究领域中得到广泛应用。越来越多用来靶向降解致病蛋白的PROTAC分子被研究设计出来,因其具有高选择性、低毒性等优点,被当作潜在的抗肿瘤药物用以治疗相关疾病。前列腺癌在去势治疗后,使得部分癌细胞获得依赖低浓度雄激素生长和抵抗凋亡的能力,最终往往会发展成为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。在转化过程中多种分子机制导致雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路的再激活,促进了CRPC进展。临床上广泛使用小分子抑制剂药物治疗CRPC,但随着AR自身变异等原因,致使AR信号通路再激活呈现多样化,癌细胞对药物逐渐产生耐药性。PROTAC技术运用到前列腺癌治疗可以直接降解AR蛋白,而不是抑制AR蛋白,为解决耐药性和脱靶毒性等问题提供了新的策略。由此,本文设计并合成了用以诱导降解AR蛋白的PROTAC双功能分子,并对其生物活性进行了考察。本文将可以与CRBN系统E3泛素连接酶结合的沙利度胺及其类似物、和可以与AR蛋白结合的AR激动剂或抑制剂两者相结合,设计合成了9种小分子PROTAC化合物。经过初步细胞活性测试,得到对癌细胞抑制效果较佳的PAP508。之后在两款前列腺癌细胞株(LNCaP与VCaP)上,对PAP508进行深入的活性评价。在细胞增殖实验中,PAP508具有优于阳性药(恩杂鲁胺)的增殖抑制效果。在蛋白免疫印迹实验中,证明了PAP508通过浓度和时间依赖的方式诱导AR蛋白降解,并具有蛋白酶体依赖性。此外,PAP508还能有效的抑制前列腺癌细胞的迁移与侵袭。最后,通过细胞凋亡试剂盒检测,发现PAP508可以诱导细胞凋亡。在此基础上,设计了凋亡基因相关蛋白的免疫印迹实验,证明了PAP508可以促进促凋亡相关蛋白的表达。因此,PAP508可有效降解AR蛋白,抑制前列腺癌细胞增殖,促进细胞凋亡。基于PAP508更深入的生物活性探究以及对其结构的优化,将为靶向AR的PROTAC分子治疗前列腺癌提供理论基础,并助推此类新药开发。