孕期缺氧对幼年子代肠系膜动脉丙酸介导的大电导钙激活钾通道开放的影响及其机制研究

来源 :苏州大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ytg1987
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目的:研究孕期缺氧对幼年子代肠系膜动脉丙酸介导的大电导钙激活钾通道开放的影响,并探讨Gnb-PLC-IP3R/Ryr-BK信号通路及丙酸钠受体在其中的效应。方法:本课题选取Sprague Dawley大鼠(雌性:300g-350g,雄性:400g-450g),雌雄大鼠均为4月龄,雌雄大鼠按1:2的比例进行配种,以发现阴道栓日为孕期第一日,将孕鼠随机分为对照组和缺氧组(N=15)。缺氧组孕鼠从妊娠第5天至第21天(Gestation Day,GD5-21)置于常压低氧,O2含量10.5%的缺氧箱中,对照组孕鼠置于正常情况下(21%0 2)。两组均给予标准饲料。妊娠第21天后,所有大鼠均在正常环境中提供自来水和标准大鼠食物,子代接受母乳喂养,饲养至6周取公鼠肠系膜进行分子与功能试验。采用膜片钳技术分别检测加丙酸钠刺激前后正常组和缺氧组大电导钙激活钾通道通道(BK)的开放。用RT-PCR和蛋白印迹方法检测肠系膜动脉组织中相关基因及蛋白的表达。结果:在大鼠胸主动脉中短链脂肪酸(SCFAs)受体Gper 1表达较弱。肠系膜动脉中,Gper1和O1r59的表达均高于胸主动脉。膜片钳单通道贴附式记录显示,丙酸钠可以使BK单通道的开放增加,且呈浓度依赖性。同时还发现丙酸钠诱导的BK开放在缺氧组明显低于正常组,这说明与对照组相比,孕期缺氧使子代肠细胞动脉平滑肌BK单通道对丙酸钠敏感性下降。但是,与对照组对比,缺氧组中BKα亚基(Kcnma1)和主要调节β亚基1(Kcnmb1)的mRNA和蛋白表达水平是相似的。我们选取涉及G蛋白的Gαi/o、Gβy以及下游的IP3R、RyR的阻断剂,进行正常组和缺氧组的BK开放的检测,结果显示孵育Gβγ的阻断剂Gallein、IP3R的阻断剂2-APB可以完全阻断丙酸激动的BK开放;孵育Gαi/o的阻断剂PTX、RyR的阻断剂雷诺定可以部分阻断丙酸激动的BK开放。与CON相比,来自缺氧组(HY)的肠系膜动脉中Gper1和O1r59的mRNA和蛋白水平升高。在大鼠的5种G蛋白β亚基中,只有Gnb3、Gnb4和Gnb5在RT-PCR显示的肠系膜动脉中表达,并在缺氧组中下调。与对照组对比,缺氧组的Gnb5(最丰富的Gnb)的蛋白质水平表达降低,缺氧组肠系膜动脉中PLCβ3的蛋白质水平表达减少。此外,在缺氧组中,IP3R2和IP3R3而非IP3R1的mRNA表达显着升高。尽管缺氧组肠系膜动脉中的RyR2表达减少,但RyR3(比RyR2更丰富)的表达显著提高。结论:丙酸钠诱导肠系膜动脉平滑肌细胞BK单通道的开放主要通过Gnb-PLC-IP3R/Ryr-BK信号通路。而且,与对照组相比,缺氧组中BK单通道对丙酸的敏感性降低可能与Gnb和Plc的减少有关。这为进一步了解心血管疾病发育源性机制提供了新的信息。
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