据WHO报道,世界范围内患有听力损失的人数逐年上升,预计2050年听障人口将超9亿。而以内耳病变为主要特征的感音神经性聋占所有聋病的70%,因此寻找与内耳结构功能相关的基因并探究其在听觉功能中的作用机制就有着重要意义。有研究报道在巴西某个耳聋家族中,患者存在Dock4及其临近基因Immp2的转录异常,这暗示出Dock4在听觉功能中起着重要作用。人们对Dock4的研究始于2003年,其最初被当做一种抑癌基因可促进Rap1 GTPase激活从而促进黏着连接的形成。后来,人们通过多种细胞模型研究了DOCK4在细胞迁移、神经元生长及分枝、树突发育、红细胞骨架生成等多个生命活动中的重要作用,发现DOCK4可激活Rac1从而对细胞微丝骨架进行调控。然而,之前并没有人通过动物模型在体研究DOCK4的作用,更没有人在体探究过DOCK4异常表达后对动物听觉功能是否有影响。本研究中,研究者们建立了第一个DOCK4转基因小鼠模型,通过敲低该基因的表达探究DOCK4在听觉系统中的作用及机制。作者首先探究了Dock4在小鼠耳蜗中的时空表达情况,结果发现从胚胎期至成年Dock4在小鼠耳蜗中持续性表达,免疫荧光实验表明DOCK4定位于毛细胞及支持细胞的胞质中,同时在毛细胞纤毛束中也有表达。接着作者对小鼠的听觉功能及内耳形态进行检测,ABR结果表明DOCK4 KD鼠表现出渐进性听力损失;形态学结果显示KD鼠表现出年龄相关性的毛细胞缺失,耳蜗顶转的纤毛表现出散乱、外展及脱落的异常特征。另外,作者还发现DOCK4表达降低后耳蜗中的Wnt/β-catenin信号通路受抑,氧化应激水平升高,毛细胞发生了凋亡。最后,电生理结果表明,DOCK4敲低后并不影响毛细胞的机械电信号转导功能。综合以上结果,研究者们认为DOCK4可通过Wnt/β-catenin信号通路对听觉毛细胞的维持起作用,另外作者猜想该基因也可能通过Rac1调控纤毛形态结构,而毛细胞缺失及纤毛形态异常是DOCK4 KD小鼠听力损失的两大原因。总之,DOCK4对于小鼠正常的听觉功能起着至关重要的作用,这可能为临床上治疗该基因引起的听力损失提供一定的理论和实验基础。