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紫杉醇(Paclitaxel, PTX)是从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中提取的一种天然抗癌活性成分[1],临床研究表明紫杉醇在治疗多种实体瘤方面有显著的作用,包括肺癌、乳腺癌、晚期卵巢癌、脑部和颈部肿瘤以及急性白血病等[24]。紫杉醇通过微管蛋白稳定化作用抑制微管分解,使细胞分裂阻断在G2期和M期,促进肿瘤细胞死亡,从而抑制肿瘤的生长[5,6]。但是紫杉醇的水溶性极差,在水中溶解度小于0.4μg/mL。目前临床上使用较多的是紫杉醇注射液,采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇(1：1,v/v)作为溶媒,以达到增加紫杉醇的溶解度和提高其稳定性的目的[7]。但聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺,可能进一步引发致命的过敏反应,在临床使用中,肿瘤患者需要预先使用抗组胺剂和糖皮质激素以防止发生过敏反应[8],因此降低了患者的顺应性。此外,聚氧乙烯蓖麻油可以改变药物的体内过程,使其呈现非线性动力学特征[9],影响药物的治疗作用,从而在一定程度上限制了紫杉醇注射液的临床应用。目前国内外许多研究者正致力于紫杉醇新剂型的研究,包括紫杉醇乳剂、脂质体、聚合物胶束、纳米粒和环糊精包合物[10-13]。其中,聚合物胶束的临界胶束浓度低、增溶空间大、热力学稳定性较好,利用聚合物疏水嵌段的不同性质,可以采用化学、物理以及静电作用等多种方法包载药物,使聚合物胶束在药物载体领域的应用得到更大的重视。本课题将紫杉醇包载在甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)形成的胶束中,制备紫杉醇共聚物胶束(PM-PTX),以期增加药物的溶解度,提高脑胶质瘤的治疗效果,同时因避免使用不良溶媒而大大减少制剂的不良反应,从而研发出高效、低毒、具有潜在临床应用前景的紫杉醇制剂。本文第一章以D,L-丙交酯和甲氧基聚乙二醇为原料,采用开环聚合法合成mPEG-PLA两亲性嵌段共聚物。通过红外光谱分析、核磁共振氢谱分析、凝胶渗透色谱分析对合成共聚物进行鉴定,差示扫描量热分析测得共聚物熔融温度为41.4℃,芘荧光探针法测定共聚物胶束的临界胶束浓度(Critical Micelle Concentration, CMC)为0.043g/L。以胶束粒径、包封率、载药量为考察指标,在单因素试验初选的基础上,采用星点设计一效应面优化法对PM-PTX的处方和制备工艺进行优化,最优处方工艺为：mPEG-PLA300mg, PTX81.6mg,水化体积13.0mL。按照最优处方制备的PM-PTX粒径为21.32±0.75nm,Zeta电位为1.179±0.242mV, PTX的包封率为99.56±0.46%,胶束的载药量为21.28±0.10%。以0.5%吐温80水溶液为释放介质,测得PM-PTX在10h内累积释放77%,24h累积释放量可达95%。第二章采用U87人脑胶质瘤细胞原位注射构建脑胶质瘤裸鼠模型,通过小动物活体成像仪考察载DiR胶束在正常裸鼠与荷瘤裸鼠体内的分布。结果显示在荷瘤鼠脑部偏右侧出现较强荧光,与种瘤部位右侧纹状体相一致,由此表明被动靶向作用使得DiR胶束在脑肿瘤部位蓄积。通过荷瘤鼠生存曲线的考察评价PM-PTX对脑胶质瘤的药效学,统计结果显示,PM-PTX组荷瘤裸鼠的中位生存期(29d)高于PTX溶液剂组(26d)和生理盐水组(23d),成对比较的P值均≤0.05,说明结果间具有显著性差异。第三章对PM-PTX进行体内急性毒性的考察。预试验确定了PTX溶液剂对ICR小鼠的绝对致死量(LD100)为45mg/kg,最大耐受量(LD0)为15mg/kg; PM-PTX的LD100为600mg/kg,LDo为200mg/kg。Bliss法统计分析得到PTX溶液剂对ICR小鼠的半数致死量(LDso)为27.2mg/kg, PM-PTX为367.9mg/kg,是溶液剂组的13.5倍,说明PM-PTX的急性毒性显著低于PTX溶液剂。综上所述,本课题制备的PM-PTX既增加了PTX的溶解性,又可利用被动靶向效应使PTX蓄积于肿瘤组织并缓慢释放,提高了PTX对脑肿瘤的治疗效果,同时明显降低毒副作用。