研究目的结外NK/T细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中侵袭性强且预后较差的一种少见亚型,主要发生于鼻腔,其次皮肤及胃肠道,以血管侵犯为主要病理特点,与EB病毒感染密切相关。其临床特点及预后存在明显异质性,治疗模式尚在探讨中。本研究拟通过回顾性分析临床因素与预后的关系,分析结外NK/T细胞淋巴瘤对治疗的反应和临床转归方面的相关性,明确EB病毒在结外NK/T细胞淋巴瘤发展中的重要作用。通过比较治疗模式、化疗方案与疗效的相关性,进一步研究探索其治疗原则,从而摸索出一条结外NK/T细胞淋巴瘤治疗上的新模式,以期更好的指导治疗。研究内容随访军事医学科学院附属医院淋巴瘤科2006年6月至2016年6月收治的84例具有可评估病灶的结外NK/T细胞淋巴瘤患者。记录患者临床数据,包括基本信息(性别、年龄),临床特征(B症状、IPI评分、ECOG评分,临床分期),血液学指标(乳酸脱氢酶水平、血浆EBV-DNA拷贝数、血红蛋白水平、血清白蛋白水平),影像及病理学检查(骨髓活检情况、淋巴结侵犯、Ki-67阳性率),治疗措施(治疗模式、化疗方案)与疗效。研究方法分析不同治疗模式包括单纯化疗组、序贯化放疗组及综合治疗组(序贯化放疗联合移植),不同化疗方案包括蒽环类、蒽环类+左旋门冬酰胺酶及非蒽环类+左旋门冬酰胺酶组,近期疗效达CR/CRu组与未达到CR/CRu组,比较各组间与近期疗效及生存的关系,主要观察指标为完全缓解率(CRR)、总体缓解率(ORR)、5年总生存(OS)率及无进展生存(PFS)率。分析患者性别、年龄、B症状、区域淋巴结是否受累、骨髓是否受侵、Ann Arbor分期、IPI评分、ECOG评分、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、外周血浆EBV-DNA拷贝数、血红蛋白(HB)、血清白蛋白(ALB)、Ki-67阳性率、治疗模式、化疗方案、首程缓解等临床预后相关的单一因素对总生存及无进展生存时间的影响,以及与生存相关的多因素分析。应用SPSS19.0统计学软件进行分析,单因素分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,组间生存率比较采用Log-rank检验,描述性分析采用2c检验,各组疗效等级比较采用秩和检验,多因素分析采用COX模型回归分析,P<0.05为差异具有统计学意义。研究结果全组84例患者中位发病年龄41岁,男:女比例2.1:1,原发于鼻腔68例(80.9%),区域淋巴结受累38例(45.2%),骨髓受侵4例(4.8%),IPI评分0~1分52例(61.9%),≥2分32例(38.1%),ECOG评分0~1分51例(59.5%)、≥2分33例(39.2%),Ann Arbor临床分期为ⅠE期8例(9.5%)、ⅡE期40例(47.6%)、ⅢE期6例(7.1%)、ⅣE期30例(35.7%),LDH水平≥245U/L 16例(19%),贫血(血红蛋白≤110g/L)39例(46.4%),外周血血浆EBV-DNA拷贝数≥5×102/ml 45例(53.5%),ALB<40g/L 42例(50%),Ki-67阳性率≥50%59例(70.3%)。治疗模式采用化疗31例(36.9%)、化放序贯治疗41例(48.8%)、化放疗联合移植12例(14.3%)。化疗方案中接受蒽环类为主的29例(34.5%),蒽环类+左旋门冬酰胺酶为主的33例(39.3%),非蒽环类+左旋门冬酰胺酶为主的22例(26.2%)。全组84例患者5年平均生存时间未达到,5年OS率为58.9%,5年PFS率分别为52.1%。近期疗效达到CR/CRu组与未达CR/CRu组,5年OS率分别为81.9%、26.3%,5年PFS率分别为72.2%、23.3%。单纯化疗组近期疗效达CR 13例(41.9%)、PR 4例(12.9%)、CRR 41.9%、ORR 54.8%;化放疗序贯组近期疗效达CR 30例(73.2%)、PR 6例(14.6%)、CRR 73.1%、ORR 87.7%;化放疗联合移植12例,近期疗效达CR 5例(41.6%)、PR 3例(25%)、CRR 41.6%、ORR 66.7%。其中化放疗序贯组获得较高的CRR和ORR(P=0.015,P=0.007),具有统计学差异。三组间5年OS率分别为46%、72.3%、44%(P=0.015),5年PFS率分别为46%、64.7%、22.5%(P=0.026)。化疗方案中以蒽环类为主的近期疗效达CR 14例(48.3%)、PR 2例(6.9%)、CRR 48.2%、ORR 55.1%;蒽环类+左旋门冬酰胺酶为主的近期疗效达CR 17例(51.5%)、PR 8例(24.2%)、CRR 51.5%、ORR 86.2%;非蒽环类+左旋门冬酰胺酶为主的近期疗效CR17例(77.3%)、PR 3例(13.6%)、CRR 77.2%、ORR 90.9%。其中以非蒽环类+联合左旋门冬酰胺酶为主的化疗方案获得较高的ORR,具有统计学差异(P=0.016)。三组比较,5年OS率分别为48.3%、59.8%、73.4%,无统计学差异(P=0.115),5年PFS率分别为37%、56.7%、74.7%,具有统计学差异(P=0.038)。单因素分析显示LDH水平(P=0.000)、ECOG评分(P=0.000)、IPI评分(P=0.000)、骨髓受侵(P=0.000)、区域淋巴结累及(P=0.001)、AnnAbor分期(P=0.000)、EBV-DNA拷贝数(P=0.034)、贫血(P=0.011)、首程缓解(P=0.000)、治疗模式(P=0.015)对于结外NK/T细胞淋巴瘤患者的OS有统计学意义。单因素分析显示LDH水平(P=0.000)、ECOG评分(P=0.001)、IPI评分(P=0.000)、骨髓受侵(P=0.000)、区域淋巴结累及(P=0.004)、AnnAbor分期(P=0.000)、EBV-DNA拷贝数(P=0.001)首程缓解(P=0.000)、贫血(P=0.005)、治疗模式(P=0.0026)、治疗方案(P=0.038)对于结外NK/T细胞淋巴瘤患者PFS有统计学意义。将具有统计学意义的单因素纳入多因素分析,结果显示仅首程缓解情况、LDH水平、ECOG评分对NK/T细胞淋巴瘤患者OS、PFS具有统计学意义,是影响NK/T细胞淋巴瘤的OS及PFS独立预后因素。研究结论:1、结外NK/T细胞淋巴瘤系属于高度侵袭性、预后差的恶性肿瘤。2、选择化放疗序贯治疗模式可以明显提高ENKTCL患者的治疗疗效的CRR、ORR以及远期生存。3、采用以非蒽环类联合左旋门冬酰胺酶为主的化疗方案明显提高ENKTCL患者治疗疗效的ORR,是未来化疗方案的选择趋势。4、首程治疗缓解情况、LDH水平、ECOG评分对NK/T细胞淋巴瘤是影响OS及PFS的独立预后因素,对预后评价有重要意义。通过提高首程缓解,采用合理有效的一线治疗方案,尽早取得完全缓解,有助于改善结外NK/T细胞淋巴瘤的预后。5、治疗前评价血浆EBV-DNA水平变化有助于评估及预测患者的预后。