多药耐药(Multidrug resistance,MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。ABCG2是一种混杂的药物外排泵,由于其在癌细胞中的过度表达与MDR的关系而被广泛研究。克服MDR的一种方法是应用ABC转运蛋白的有效抑制剂来恢复细胞对细胞毒性药物的敏感性。由于对抑制剂与ABCG2的相互作用机制认识不足,新型抑制剂的开发受到了限制。因此了解蛋白质-配体的相互作用对药物的发现和设计至关重要。然而,对于只有一个有效apo结构但有多个结合位点的蛋白质来说,这是非常困难的。为了解决这项问题,我们进行了下面的两项工作。主要研究工作如下:(1)以片段为中心的地形测绘方法辅助理解ABCG2-抑制剂的相互作用本文我们采用以片段为中心的地形测绘方法(AlphaSpace软件)绘制出指定蛋白区域的凹面相互作用口袋。这些口袋作为互补空间,用于为这个特定的结合位点筛选已知的抑制剂,并指导分子对接位置选择和蛋白质配体相互作用分析。根据绘制中心空腔表面的形状,我们测试了针对多药耐药跨膜蛋白-ABCG2,以帮助其抑制建立基于apo结构的药效团模型。通过常规分子动力学模拟和加速分子动力学模拟验证了抑制剂筛选和结合构象选择的准确性。我们的研究不仅为新型ABCG2抑制剂的开发提供了新的思路,而且为描述蛋白-抑制剂相互作用提供了一个通用的策略。(2)喹唑啉衍生物与ABCG2多重相互作用的理论研究本文采用化学信息学、分子动力学模拟以及结合界面分析等方法,建立了三种不同取代基位置下喹唑啉衍生物的典型结合模式。在所有的种类中,抑制剂都可以与ABCG2转运蛋白紧密结合,并将蛋白整体结构锁定在一个内向构象中。这种多重作用机制突出了靶向中心腔的抑制剂的结构多样性,说明了同时结合顶部两个口袋的重要性,对合理设计新型高效ABCG2抑制剂以及对现有抑制剂进行结构修饰具有重要意义。此外,分子的亲脂性和平面性也被认为是一个强有力抑制剂至关重要的特性。本研究在运用分子动力学模拟方法,开发了一种全面的理论计算策略来理解蛋白质-配体的相互作用。我们希望我们目前的研究可以为针对ABCG2的高效药物设计以及治疗癌症等疾病提供理论帮助。