目的:皮肤是人体最大的器官,是人体抵御外部伤害的第一层物理屏障和免疫屏障。而皮肤容易受伤,皮肤小外伤和轻度感染是皮肤科常见疾病,临床上常用外用制剂来治疗,但市售制剂尚多多少少存在一些不足,如溶液剂、喷雾剂、软膏剂等对创面无保护隔离作用,与衣物等摩擦易损失,药效维持时间短,无防水效果等。理想的用于治疗皮肤小外伤及轻度感染的外用制剂应具以下特点:有抗菌、止痛、促进愈合等功效;能与外界隔绝,对创面有保护作用;使用舒适,透气性好;无毒无致敏性,使用安全;使用携带方便,适合不同创面包括不规则创面;可长时间释放药物,减少给药次数;可根据需要轻易撕掉无痛感;便于检查伤口的愈合情况;可具有一定的防水性,适合更多使用场合;使用时不影响美观。为达到以上目的,本研究拟制备一种新型制剂,即以双氯芬酸钠和葡萄糖酸氯己定为模型药物;选择羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose,HPC)、乙基纤维素(Ethyl cellulose,EC)和尤特奇E100作为成膜材料,壳聚糖盐酸盐作为辅助成膜材料,柠檬酸三乙酯(Triethyl citrate,TEC)作为增塑剂,月桂氮卓酮作为透皮吸收促进剂,乙醇水溶液作为溶剂,制备获得一种新型安全、高效、长效的防水型成膜凝胶剂。方法:1处方与优化采用单因素试验,以药物释放度为评价指标,确定辅助成膜材料壳聚糖盐酸盐的用量;在单因素试验的基础上,以疏水性、粘附力和药物释放度为评价指标,采用正交试验L9(3~4)确定EC、HPC、尤特奇E100、TEC的最佳用量;采用Franz扩散池法,考察不同的透皮吸收促进剂(2%氮酮、5%氮酮、2%氮酮+2%冰片)对成膜凝胶中双氯芬酸钠(Diclofenac sodium,DS)和葡萄糖酸氯己定(Chlorhexidine gluconate,CHG)体外透皮吸收的影响,确定最佳透皮吸收促进剂及其用量。2质量控制采用高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)法同时测定复方双氯芬酸钠成膜凝胶中双氯芬酸钠和葡萄糖酸氯己定的含量。同时考察了该成膜凝胶剂的性状、装量、成膜性、可揭性、疏水性和透气性。3体外透皮特性研究采用Franz扩散池法,以单位面积累积渗透量和皮肤内滞留量为指标,考察复方双氯芬酸钠成膜凝胶在完整皮肤和破损皮肤中的透皮吸收特性。4稳定性研究采用影响因素试验、加速试验和长期试验,以外观性状、成膜性、含量和释放度为考察指标,对复方双氯芬酸钠成膜凝胶的稳定性进行评价。5药效学研究采用打孔法和试管连续倍比稀释法,考察复方双氯芬酸钠成膜凝胶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抑菌效果和最低抑菌浓度;选用昆明小鼠,采用热板法及醋酸扭体法考察复方双氯芬酸钠成膜凝胶的镇痛效果;建立小鼠机械损伤模型,考察复方双氯芬酸钠成膜凝胶促进伤口愈合的效果。6安全性研究考察复方双氯芬酸钠成膜凝胶对豚鼠皮肤的刺激性和对SD大鼠皮肤的急性毒性。结果:1通过单因素试验,优选辅助成膜材料壳聚糖盐酸盐用量为2%;通过正交试验确定EC、HPC、尤特奇E100、TEC的最佳用量分别为7%、2%、2%和6.5%;通过体外透皮试验,确定最佳透皮吸收促进剂为氮酮,其最佳用量为2%。2当流动相为甲醇-pH 3.8磷酸二氢钾溶液(67:33),检测波长为260mm时,双氯芬酸钠和葡萄糖酸氯己定可以完全分离,且专属性高、精密度及回收率好。3双氯芬酸钠24h单位面积累积透过量及皮肤内滞留量适宜,可以在皮肤局部乃至周围组织起到镇痛、抗炎、促进伤口愈合的作用。葡萄糖酸氯己定24h单位面积累积透过量及皮肤内滞留量均较低,可起到皮肤局部抑菌、控制伤口感染的作用。4影响因素试验表明,高温、高湿对本制剂有一定影响。加速试验和长期试验表明,制剂的各项检验指标均达到合格要求。建议复方双氯芬酸钠成膜凝胶密封包装,在密闭、阴凉处保存。5药效学试验表明,与市售制剂相比,复方双氯芬酸钠成膜凝胶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌以及铜绿假单胞菌的抑制作用更强,高剂量组和中剂量组镇痛效果更好更持久,能更快的加速创面的愈合。6皮肤刺激性及急性毒性试验结果表明,复方双氯芬酸钠成膜凝胶安全性良好。结论:本研究制备的复方双氯芬酸钠成膜凝胶制备工艺简单可行、质量可控;镇痛、消炎、促进伤口愈合的效果好;使用方便,透气性良好,具有防水功能;安全性高、稳定性良好;该新制剂将具有良好的应用前景。