目的:阿尔茨海默病发病机制与神经炎症密切相关。本课题探究胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likepeptide-1,GLP-1）类似物对5×FAD转基因小鼠认知功能障碍及Aβ1-42诱导的星形胶质细胞中神经炎症的影响,初步探讨核苷酸结合寡聚化结构域（Nucleotide-binding oligomerization domain,NOD）样受体NLRP2在其中的可能作用与机制,为阿尔兹海默症预防和治疗提供潜在的靶点。方法:以5月龄5×FAD（Transgenic mice with five familial Alzheimer’s disease,5×FAD）转基因小鼠为AD动物模型,随机分为AD模型组和Exenatide干预组,并以同窝阴性C57/BL6小鼠作为NC对照组,Exenatide干预组连续皮下注射100μg/kg（根据前期研究获得的合适剂量）的Exenatide,每天两次;AD模型组与NC对照组均同时给予等体积生理盐水,各组均连续给药16周。通过Morris水迷宫实验检测各组小鼠认知功能;免疫组化法检测小鼠皮层Aβ1-42沉淀斑块、星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）激活情况及NLRP2表达情况;RT-q PCR法检测NLRP2基因表达,western blot法检测GFAP蛋白、NLRP2蛋白的表达情况,ELISA法检测小鼠皮层组织中炎症因子的变化。以体外培养的原代SD大鼠星形胶质细胞为研究对象,MTT法检测Aβ1-42造模及Exendin-4（Exenatide的原料药）干预的合适浓度与时间;免疫荧光法检测星形胶质细胞中GFAP、NLRP2表达情况;流式细胞术、免疫荧光法检测细胞活性氧的表达水平,检测细胞中超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase,SOD）、丙二醛（Malondialdehyde,MDA）的水平;ELISA法检测炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-18的变化;RT-q PCR法检测炎症小体相关基因NLRP2,Caspase-1、凋亡相关斑点样蛋白ASC（Apoptosis-associated Speck-like protein containing caspase recruitment domain,ASC）m RNA的表达情况;腺病毒过表达星形胶质细胞中NLRP2基因,Exendin-4干预细胞后,检测上述指标的变化。结果:（1）Exenatide改善5×FAD小鼠认知障碍及皮层神经炎症。水迷宫实验结果显示Exenatide显著改善了5×FAD小鼠空间记忆与学习能力;免疫组化法观察到Exenatide显著降低了5×FAD小鼠皮层中棕色斑块Aβ1-42沉淀及GFAP表达。ELISA结果表明Exenatide降低了5×FAD小鼠皮层炎症因子水平;免疫组化、RT-q PCR、western blot法检测NLRP2在皮层的表达,AD组小鼠皮层中NLRP2较NC组表达明显升高,AD+Ex组表达则少于AD组。以上结果提示Exenatide给药后改善AD小鼠皮层神经炎症,可能与NOD样受体NLRP2表达变化有关。（2）Exendin-4改善AD样星形胶质细胞中炎症反应。Aβ1-42诱导建立AD样星形胶质细胞体外模型,MTT法检测Aβ1-42对星形胶质细胞造模的最适浓度。免疫荧光结果显示,AD样星形胶质细胞内GFAP表达显著升高;细胞内氧化应激水平显著增加;炎症因子的表达水平显著升高;同时NLRP2在AD样星形胶质细胞内显著升高,NLRP2炎症小体相关的信号通路蛋白的表达也随之升高。Exendin-4干预显著提高AD样星形胶质细胞的活力,降低AD样星形胶质细胞GFAP的激活,改善细胞内氧化应激水平与炎症因子的表达,显著降低NLRP2在基因与蛋白水平的表达,同时降低NLRP2炎症小体相关信号通路的表达。（3）NOD样受体NLRP2在Exendin-4改善星形胶质细胞炎症反应的机制研究。使用腺病毒过表达星形胶质细胞中NLRP2基因后,细胞内氧化应激水平及炎症因子水平显著升高,NLRP2在基因与蛋白水平表达明显升高,同时NLRP2炎症小体相关信号通路表达升高。使用Exendin-4干预后,星形胶质细胞内氧化应激水平与炎症因子显著下降,NLRP2基因表达显著下调,且NLRP2炎症小体相关信号通路表达也显著下调。结论:GLP-1类似物能够改善5×FAD小鼠认知功能障碍及神经炎症,可能是通过NOD样受体NLRP2参与阿尔兹海默症中星形胶质细胞的保护。