病原体感染宿主后产生的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns,PAMPs）被宿主天然免疫系统中的模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）所识别,激活一系列的下游信号级联反应,进而诱导下游基因如I型干扰素（IFNs）以及促炎因子的表达。RNA病毒感染与复制的过程中会产生的大量的双链或单链RNA,宿主细胞内的RIG-I样受体（RIG-I和MDA5）识别这些RNA,然后招募定位在线粒体上的关键抗病毒接头蛋白MAVS（也被称为VISA,CARDIF和IPS-1）,从而促进转录因子IRF3和NF-?B的活化,进而诱导下游抗病毒基因的转录与表达。本研究发现去泛素化酶OTUD4（ovarian tumor family deubiquitinase 4）通过靶向MAVS来正调控抗RNA病毒天然免疫。RNA病毒感染诱导转录因子IRF3和IRF7的活化并上调OTUD4的表达,OTUD4与MAVS相互作用,并通过去MAVS上K48链接的泛素链来抑制MAVS通过泛素-蛋白酶体途径降解,从而促进下游信号级联反应来正调控抗病毒天然免疫,这一过程依赖于OTUD4的去泛素化酶活性。过量表达OTUD4促进RNA病毒感染后I型干扰素的表达。敲低或敲除OTUD4抑制RNA病毒诱导的IRF3和NF-?B的活化以及下游靶向基因的表达,促进VSV病毒的复制。进一步研究结果表明,VSV病毒感染Cre-ER Otud4^fl/fl或Lyz2-Cre Otud4^fl/fl小鼠相比于其对照小鼠存活率更低,血清中的I型干扰素和促炎因子水平显著受到抑制,组织内病毒复制增强。进一步发现在OTUD4敲除细胞中回补MAVS或OTUD4都能拯救抗病毒免疫反应,如干扰素表达回升,病毒复制减弱。本研究揭示了OTUD4作为一个新的正调控抗病毒免疫反应因子的功能与机制。