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目的:研究达格列净(dapagliflozin,Dapa)对糖尿病大鼠大血管病变自噬和凋亡的影响。方法:选择高糖高脂喂养、STZ诱导的雄性SD大鼠建立实验性糖尿病大血管病变大鼠模型;未注射STZ的SD大鼠为正常对照组(n=12),予普通饲料喂养。造模成功的大鼠随机分为糖尿病组(n=12)、低剂量治疗组(n=12)、高剂量治疗组(n=12)。低剂量治疗组给予3mg/(kg.d)达格列净灌胃,高剂量治疗组给予5mg/(kg.d)达格列净灌胃,正常对照组和糖尿病组分别给予同体积灭菌注射用水灌胃。12周后,眼眶取血测血清总胆固醇(TCH)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;取主动脉根部组织行苏木素-伊红染色(HE)观察病理形态变化;荧光定量PCR(RT-qPCR)检测胸主动脉组织Beclin-1、p62、Bax、Bcl-2 mRNA表达情况;蛋白质印迹(WB)分析胸主动脉中的Beclin-1、p62、LC3、Bax、Bcl-2蛋白表达情况。结果:1、各组大鼠血糖、血脂、体重:与正常对照组相比较,糖尿病组大鼠血糖、TG、TCH、LDL-C、HDL-C均明显升高(P<0.01);与糖尿病组分别比较,高剂量治疗组、低剂量治疗组血糖、TG、TCH、LDL-C均明显降低(P<0.01),HDL-C影响不大;高剂量治疗组与低剂量治疗组比较,血糖下降(P<0.01),TG、TCH、LDL-C及HDL-C水平无差异。糖尿病组大鼠较对照组体重下降,达格列净对低剂量治疗组、高剂量治疗组大鼠体重均无影响(P>0.05)。2、各组大鼠胸主动脉HE染色:正常对照组大鼠主动脉内膜完整且平坦,内皮细胞紧贴内弹力板,呈扁平状,平滑肌细胞平行排列,呈长梭形,细胞核大小均匀,胞浆着色均一;弹力纤维完整无断裂。糖尿病组大鼠主动脉内膜增厚欠平整,内皮细胞部分脱落;中膜增厚,平滑肌细胞数量增多,排列紊乱,层数增多;弹力纤维排列紊乱且伴有断裂,可见泡沫细胞。高、低剂量治疗组主动脉病变均较糖尿病组改善。3、各组大鼠胸主动脉RT-qPCR:与正常对照组比较,糖尿病组Bax mRNA表达量升高(P<0.01),Beclin-1 mRNA表达量升高(P<0.05),Bcl-2,P62 mRNA表达量降低(P<0.01);与糖尿病组比较,低剂量治疗组Bax,Beclin-1 mRNA表达量均降低(P<0.01),Bcl-2 mRNA表达量升高(P<0.05),P62 mRNA表达量升高(P<0.01),高剂量治疗组Bax,Beclin-1 mRNA表达量均降低(P<0.01),Bcl-2,P62 mRNA表达量均升高(P<0.01);与高剂量治疗组比较,低剂量治疗组Bax,Beclin-1、Bcl-2及P62 mRNA表达水平无明显差异。4、各组大鼠胸主动脉WB:与对照组比较,糖尿病组Beclin-1蛋白含量增高(P<0.05),Bax蛋白含量明显增高(P<0.01),p62蛋白含量明显降低(P<0.01),Bcl-2蛋白含量降低(P<0.05),LC3Ⅱ/LC3Ⅰ升高(P<0.05);与糖尿病组比较,低剂量治疗组Beclin-1蛋白含量明显降低(P<0.01),Bax蛋白含量降低(P<0.05),Bcl-2,P62蛋白含量均增高(P<0.05),LC3Ⅱ/LC3Ⅰ降低(P<0.05),高剂量治疗组Bax,Beclin-1蛋白含量均明显降低(P<0.01),Bcl-2,p62蛋白含量增高(P<0.01),LC3Ⅱ/LC3Ⅰ降低(P<0.05);高剂量治疗组与低剂量治疗组比较,Beclin-1蛋白含量明显降低(P<0.01),Bax蛋白含量降低(P<0.05),Bcl-2,p62蛋白含量增高(P<0.01),LC3Ⅱ/LC3Ⅰ无明显差异。结论:1、达格列净能改善糖尿病大鼠糖和脂质代谢,影响糖尿病大鼠大血管自噬和凋亡。2、达格列净减轻糖尿病大鼠大血管病变可能与抑制糖尿病大鼠大血管自噬和减少凋亡有关。