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高血压左室肥厚是独立于血压之外的影响高血压病患者病情进展的独立危险因子，高血压伴左室肥厚患者较不伴左室肥厚患者急性心肌梗死、心力衰竭、猝死和其他心血管病发病危险增加6～8倍。目前，高血压左室肥厚确切的发生机制尚不十分清楚，故影响有效防治。近年来，高血压左室肥厚已成为国内外学者研究的热点课题。左室肥厚的细胞病理学本质不仅包括心肌细胞的肥大，而且还包括心脏间质胶原过度沉积和心肌纤维化。目前认为，心脏成纤维细胞(CFs)胶原合成增加，胶原降解减少，可导致心脏间质过度增生和心肌纤维化，这是高血压左室肥厚的重要病理基础之一。心肌纤维化不仅使心肌细胞收缩和舒张功能受损，而且也使心肌的传导功能发生障碍，是高血压左室肥厚患者发生心力衰竭和心律失常的关键环节。然而，国内外关于高血压左室肥厚的研究多局限于心肌细胞和心脏间质的病理形态学改变，而对心脏间质代谢的改变及其分子生物学机制研究甚少，尤其是CFs与心脏间质胶原降解的关系及其分子生物学机制至今尚不清楚。本课题研究一氧化氮(NO)对CFs基质金属蛋白酶(MMP)-1，2，9和基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1，2，3表达的影响和可能的细胞内信号转导途径，以及调脂药物阿伐他汀调控MMP-1，2，9和TIMP-1，2，3表达与其诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因表达及NOS-NO系统活性的关系。旨在探讨阿伐他汀调控MMPs／TIMPs表达及其诱导心脏间质降解的机制。阐明他汀类药物和NO介导心脏间质降解和逆转高血压心 ＄opg4f－％4t＃f6kL一脏重塑的分子生物学机制，为高血压性心脏重塑的病因学提供新的认识，亦为临床防治高血压左室肥厚提供理论依据和新的治疗途径与方法。 本研究以胰酶消化、差速贴壁法培养的新生Sprague－Dawley侣D）大鼠CFS为实验模型。采用酶谱分析法p 测定MMP＊，MMP2和MMP－9活性，RT－PCR测定MMP－l，MMP－2，MMP－9、TIMP－l，TIMP－2，TIMP3和 iNOS mRNA表达量，硝酸还原酶法测定 NO含量，分光光度法测定 NOS活性。动态观察：＊）NO供体硝普钠和 NO前体 L－精氨酸对MMP－l，MMP－2和MMP－9活性的影响与其MMP－l，MMP－2，MMP－9和TIMPl，TIMPZ，TIMP习 mRNA表达的关系；o）NOS抑制剂、鸟昔酸环化酶抑制剂、。GMP依赖蛋白激酶（PKG）抑制剂和 PKG激动剂对外源性NO和内源性NO调控MMP－l，MMP－2，MMP－9和TIMP－1，TIMP－2，TIMP－3表达的影响；O）阿伐他汀调控MMP＊，MMP卫，MMP习和 TIMP4，TIMP工，TIMP．3表达与其诱导型iNOS基因表达及NOSNO系统活性的关系。 研究结果表明：一）基础状态培养鼠CFS可持续分泌MMP刁，MMPZ和 MMP－9。在培养 6h、12h、24h、36h、48h、60h和 72h时 CFS的 MMPS降解明胶总面积分别为 1．22上0．12、2．42士0．13、3．75土0．17、5．31土0．13、6．88土0．26、10．47士0j 和 14．50上0．13 nun’。其中，MMP－l（54kDa）活性在培养 12小时后出现，并约占 MMPS总活性的 4～6％，MMP－2（包括58kDa和 62kDa）分别占 MMPs总活性的 100％、96．3％、92．5％、91．3％、gi．2％、91．5％和91．9％（6h、12h、24h、36h、48h、60h和72h），而MMP．9（92kDa）活性则在培养24 ’J’时后出现，约占MMPS总活性的2～3％。随着培养时间的延长，培养上清 MMP－1、MMP－2和 MMP－9活性均显著增强（P＜0．05或尸＜0．of）。c）L－精氨酸（L－ATg）可增高鼠 CFS的＊＊F1、＊＊卜2和＊＊卜9活性，其作用随LATg浓度增加和作用时间延长而增强。10－’mol／L L－Arg组 MMP4、MMP上和 MMP习降解明胶面积（0．27t0＊2、3．77t0．29和 0．16to．02 mm’）分别较对照组（0．ZI士002、3刀7土0．20和 0．10土0刀2 mmz）一常显著性增高（P＜0刀1）。10－‘mol／L L－ATg组MMP．1、MMP．2和MMP．9 降解明胶面积（0．371o．O4、5．23L）45和 ．4－ 第＠罗医大学闺士学幢论支一0二K．02mm刁、10“3mol／LL－Arg组MMPl、MMP上和 MMP习降解明胶面积（0．41t0＊4、5．54t0．36和 0．22t0＊2 mm2）分别较 10”’mol／L L－Arg组非常显著性增高（P＜0刀1）。在 10－‘S＊l／L L－Afg作用 6～72h下，CFS的MMP－l、MMP－2和MMP－9活性随培养时间的延长而显著增加，各组均较对照组显著增高（P＜0．05或尸＜0．of）。O）硝普钠（SNP）具有增高鼠CFS的MMP－l、MMP－2和MMP－9活性的作用，其作用随SNP浓度增加和作用时间延长而增强。10－‘mol几 S肝组 CFs的 MMP4、MMP上和MMP－9降解明胶面积（0．32t0＊2、4＊9t0．32和 0二7t0＊2 mm’）分别较对照组（0．22t0．06、3．77t0，29和 0．llto．02 mm’）司常显著性增高（P＜0．01）。10、smol／L Smp组 MMP－l、MMP．2和 MMPg降解明胶面积（0．44t0刀5、6．16t0．54和 0．23t0＊2 mmZ）、10“mol／L S肝组 MMP．1、MMP．2和MMP－9降解明胶面积（0．5 it0．06、6．5910．37和