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含有Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中由PTPN11编码的一员,在细胞信号传导中起着至关重要的作用,参与细胞的增殖、分化、凋亡等过程。虽然作用机理尚未完全清楚,但是已经证明了SHP2在许多致癌信号级联反应中起作用,包括RAS-ERK,PI3K-AKT和JAK-STAT。近些年来,许多SHP2的抑制剂被发现,但是由于PTP家族蛋白的高度同源性以及催化中心普遍带有正电荷的特征,使得SHP2抑制剂的开发受到细胞通透性和生物利用度的限制。2016年,诺华发现了野生型SHP2的小分子别构抑制剂SHP099,通过与活性口袋外的别构位点结合来抑制SHP2的活性,为SHP2的抑制剂开发提供了新的思路,目前已经有TNO155、RMC-4630、JAB-3068三个针对非小细胞肺癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌等实体瘤的SHP2别构抑制剂进入临床实验。然而,与SHP2突变密切相关的白血病等恶性疾病,仍然缺乏有效的突变型SHP2选择性抑制剂。蛋白降解靶向嵌合体技术（PROTACs）是一种利用杂合双功能小分子化合物（降解剂）将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近,利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白的药物研发新技术,具有效能高、可靶向传统“不可成药”靶点等独特优势。利用PROTAC技术开发出突变型SHP2降解剂,可以为阐明突变型SHP2所介导信号通路的作用机制提供研究工具。我们以课题组前期研究所发现PTP1B的双芳族酰胺衍生物抑制剂为起点,用杂环取代了其中的一个苯环,设计并合成了11个结构新颖的杂环双芳基酰胺衍生物,并对其进行生物活性测试。活性结果表明:化合物SMI-6b抑制SHP2的IC50值为2.63±0.08μM,在选择性方面化合物SMI-6b对SHP2的选择性是TCPTP的4倍,对PTP1B和SHP1无抑制活性,选择性良好。此外,鉴于酰胺键是PROTAC分子中Linker与配体连接的常用化学键,同时为适应创新药物研究绿色发展的要求,我们发展了以BEP/Et3N体系、生物基绿色溶剂γ-戊内酯（GVL）为溶剂的适用于构效关系研究的化合物库连续化合成方法,连续化合成了30个酰胺化合物,为PROTAC分子提供了高效的合成策略。然后我们以SMI-6b和SHP099作为降解剂的弹头,设计并合成了10个降解剂（P-01～P-10）,并以P-01～P-10合成过程中最后一步酰胺键的偶联为契机,通过我们开发出的连续化合成方案对10个降解剂进行高效合成,产率明显高于常规方法。细胞水平上的活性测试结果显示:当SHP099和SMI-6b连上Linker后,对SHP2的抑制活性都会降低;PROTACs分子方面,随着Linker的长度增加,化合物的活性也增加,且沙利渡胺是最佳的E3泛素连接酶配体,活性最好的化合物P-04在MV4-11细胞中,对SHP2抑制的IC50为0.83±0.06μM。遗憾的是,在蛋白免疫印记实验中,活性最好的化合物P-04和P-10均没有使SHP2蛋白发生降解,为后续的PROTACs设计提供了参考。