研究背景据最新统计,目前国内有大约100万终末期的肾病患者,并且以每年50-100/100万的发生率在增长,而肾移植手术是治疗终末期肾衰竭最有效的方法,但排异反应的发生是肾移植手术失败的主要原因,因此免疫抑制剂的合理应用成为肾移植术后的关键因素。他克莫司（Tacrolimus,FK506）,属于大环内酯类免疫抑制剂,对于治疗器官移植术后产生的免疫排斥现象具有显著疗效。目前临床肾移植术后预防和治疗急性排斥反应的一线治疗方案是他克莫司联合吗替麦考酚酯以及糖皮质激素的三联免疫抑制方案。他克莫司属于严格剂量的药物,治疗窗比较狭窄,口服存在生物利用度个体差异大。CYP2D6属于细胞色素P450超基因家族成员。虽然CYP2D6代谢酶在肝脏中的含量只占肝脏总量的2%,却参与了临床上25%以上的药物代谢活动。他克莫司的吸收和代谢受到转运蛋白（P-gp,由ABCB1基因编码）活性的影响,ABCB1的单核苷酸基因多态性通过编码P-gp而影响他克莫司的药代动力学。目的为有效预防和降低肾移植术后的急性排斥反应,减少心血管发病风险,提高移植器官的长期存活率,该研究通过监测分析服用他克莫司肾移植患者的血药浓度,参考有效血药浓度范围,并观察CYP2D6和ABCB1基因多态性对肾移植患者术后他克莫司血药浓度是否有影响,为肾移植患者他克莫司的个体化用药提供依据。方法收集郑州大学第一附属医院2015年2月—2017年6月住院或者门诊进行他克莫司血药浓度检测的肾移植术后患者资料,采用化学发光微粒子免疫检测法（CMIA）测定他克莫司血药浓度,此次研究共收集患者5419例他克莫司血药浓度资料,依据他克莫司血药浓度范围、性别、年龄将其进行分段比较分析。并收集85例和90例肾移植患者的血液标本,记录其体重、他克莫司剂量和血药浓度等指标,采用Sequenom MassArray系统基因分型方法对患者进行基因分型,比较不同基因型患者之间他克莫司的浓度/剂量（C/D）比值。结果1、在肾移植患者他克莫司血药浓度测定值分布中,其浓度低于5.0 ng·mL^-1的占肾移植患者总数的13.0%,5.00²0.00 ng·mL^-1占85.5%,高于20.00 ng·mL^-1占1.5%。在肾移植患者中同一年龄段的男性与女性其血药浓度差异均具有统计学意义（均P<0.05）;在男性全部年龄段的对比中,其血药浓度差异无统计学意义（P>0.05）;在女性全部年龄段的对比中,其差异具有统计学意义（P<0.05）。2、肾移植患者不同基因型之间他克莫司的血药浓度/剂量分布,CYP2D6（rs1065852）基因型中,GG型、GA型和AA型患者的C/D值分别为96.5（33.4,298.4）、112.5（55.8,426.2）、102.1（25.0,326.7）ng·mL^-1·kg·mg^-1,其中GG型和GA型的C/D值其差异有统计学意义（P<0.05）;在CYP2D6（rs16947）基因型中,GG型、GA型和AA型患者的C/D值分别为103.8（25.0,426.2）、103.3（33.3,326.7）、100.0（36.7,206.5）ng·mL^-1·kg·mg^-1,其差异无统计学意义（P>0.05）。3、在ABCB1（rs2032582）基因型中,GG型、GT型和TT型患者的C/D值分别为112.2（43.7,711.1）、103.8（25.0,513.5）、110.3（33.3,298.4）ng·mL^-1·kg·mg^-1,其差异无统计学意义（P>0.05）;在ABCB1（rs1045642）基因型中,CC型、CT型和TT型患者的C/D值分别为103.3（43.7,426.2）、104.3（25.0,711.1）、103.3（65.0,298.4）ng·mL^-1·kg·mg^-1,其差异无统计学意义（P>0.05）;在ABCB1（rs1128503）基因型中CC型、CT型和TT型患者的C/D值分别为109.2（56.5,426.2）、105.6（33.3,711.1）、101.6（25.0,298.4）ng·mL^-1·kg·mg^-1,其差异有统计学意义（P<0.01）。结论1.在肾移植患者中,他克莫司血药浓度个体差异大,尤其是性别间差异较大,且在女性不同年龄段之间他克莫司血药浓度差异较为显著。2.在CYP2D6（rs1065852）中GG型与GA型的他克莫司血药浓度/剂量比值差异有统计学意义,而CYP2D6（rs16947）的基因多态性与他克莫司血药浓度/剂量比值差异无统计学意义;在ABCB1（rs1128503）中CC型与CT型和TT型的他克莫司血药浓度/剂量比值差异有统计学意义,而ABCB1（rs2032582）和ABCB1（rs1045642）基因多态性与他克莫司血药浓度/剂量比值无统计学意义。