麦考酚酸分析方法的研究及在肾移植患者中的应用

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吗替麦考酚酯(Mycophenolatemofetil,MMF)是麦考酚酸(Mycophenolicacid,MPA)的2-乙基酯类衍生物。作为新一代抗代谢类免疫抑制药物,临床上广泛应用于预防和治疗器官移植的排异。本课题对麦考酚酸的体内分析方法进行了探索和尝试,建立了测定麦考酚酸(MPA)及其代谢产物葡糖醛酸化物(MPAG)和其他合用药物的方法,并应用于肾移植患者的体内药物浓度的测定和体内药动学的研究,在此基础上进行了对麦考酚酸游离分数影响因素的探讨,为临床实践提供参考。现将本研究简单归纳为以下几方面的工作: 课题的第一章为麦考酚酸体内分析方法的研究,包括两部分:第一部分建立了HPLC柱后衍生化法测定人血浆中总的和游离的MPA及MPAG浓度和人尿中MPA和MPAG浓度的方法。血浆中总的MPA和MPAG采用蛋白沉淀法处理,游离的部分采用超滤的方法,尿样前处理只需用水稀释5倍。MPAG采用紫外检测,MPA通过柱后添加0.2M氢氧化钠用荧光检测定量。该法快速、简便、灵敏、准确,可用于常规的临床治疗药物监测和人体药动学的研究。第二部分首次建立了HPLC荧光法同时测定血浆中MPA和丙戊酸(VPA)浓度的方法。结果表明,血浆内源性杂质不干扰MPA,VPA和内标3,5.二甲基苯甲酸的测定,三者峰形尖锐分离完全,经优化条件后,确定了最佳的衍生化反应条件。本法简便、灵敏、准确、重现性好,适合人血浆中MPA与VPA浓度的测定。 课题的第二章为该分析方法在肾移植患者的应用研究,包括二部分:第一部分考察了12名肾移植患者接受MMF+环孢素A(CsA)+强的松三联免疫抑制治疗方案后血样的药动学特征。方法采用第一章第一部分建立的HPLC柱后衍生化方法测定,其中药时曲线图能反应出典型的给药MMF后的体内吸收变化。同时也考察了12名病人接受同样治疗后尿样的药动学特征。12名受试者中尿中MPA的平均累积总量为5.214-2.7lmg,MPAG的平均累积总量为699.82+296.93mg。另外,MPA和MPAG药动学参数个体差异大,故建议临床个体化给药。第二部分在药动学研究的基础上对肾移植患者中麦考酚酸游离分数影响因素进行了探讨,用多元线性回归法考察受试者生理、病理特征和MPA游离分数(FUMPA)的相关性,得到ALB及MPAf,FUMPAG与1n(FUMPA)的关系式分别为1n(FUMPA)=.0.0554(ALB).1.924;ln(FUMPA)=1.128MPAf+2.181FUMPAG.5.171,ALB降低,可致FUMPA呈指数增加;MPA和MPAG的游离分数(mean±SD)分别为4.06±2.45%,31.01±8.47%,MPAG可与MPA竞争性结合蛋白。
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