背景与目的:C3肾小球病（C3 glomerulopathy）是由补体旁路途径调节异常而引起的一类严重的原发性肾小球肾脏疾病。在许多人类C3肾小球病患者人群中,能检测到补体蛋白的基因突变或针对补体蛋白的抗体。作为补体旁路途径中重要的负向调节因子,H因子的基因突变会导致补体旁路途径的过度激活,并导致肾脏疾病的发生。尽管许多观点认为,C3肾小球病的疾病发展归因于H因子在液相水平的功能紊乱所致,但其中机制尚未完全阐明,同时存在大量的争议。我们选取了此前在人类肾脏疾病中发现并报道,发生在H因子SCR20结构域的两个单点突变:R1210C和R1215G。小鼠在人类H因子基因致病突变位点相对保守,并且小鼠对应上述的氨基酸突变位点分别为D1210C和R1215G,因此我们希望通过引入突变后,建立与补体H因子突变相关的小鼠肾脏疾病模型。方法:我们利用基因打靶的方法,构建了基因突变小鼠:FH^C/C小鼠和FH^G/G小鼠。通过使用各种生物化学实验方法,对比分析两系小鼠的补体系统在组织形态、细胞和分子水平表达和功能的差异,以及最终表现的临床表型,对补体H因子突变在C3肾小球肾病中的致病机制展开研究与探讨。并通过阻断P因子活性,分析通过抗P因子手段,在H因子突变相关C3肾小球肾病中的治疗效果,并且探讨疾病缓解或进展的机制,为疾病治疗提供证据、为制定靶向干预策略提供新的想法与思路。结果:D1210C突变和R1215G突变定位于H因子的SCR20结构域中,该结构域作为H因子关键结合位点,发生在该结构域内的突变会引起H因子在细胞表面结合功能受损,进而影响H因子的生物学效应。同时我们通过对比FH^C/C小鼠和FH^G/G小鼠体内重组H因子的水平,发现在液相水平中具同等程度功能紊乱的两系小鼠,但仅有FH^G/G突变小鼠发展为C3肾小球病表型,并在免疫荧光下观察到典型C3肾小球病的病理学特征——免疫荧光下大量C3沉积于系膜区、肾小球基底膜内,而FH^C/C小鼠小鼠则无任何临床或病理表现的异常。据此我们对C3肾小球病的发病机制进行了进一步的探讨,并提出新的假设:补体旁路在H因子细胞表面功能受损的参与是C3肾小球病疾病发生的必要环节,液相水平功能受损并非为C3肾小球病疾病机制的唯一或主要原因。同时我们通过阻断FH^G/G突变小鼠体内备解素的活性,进一步提示了H因子在细胞表面的结合能力,对于C3肾小球病的发展起到关键作用。C3肾小球病目前尚未有持续有效的治疗方法,因此对于其发病机制的清晰理解有至关重要的临床意义。在此我们提出新的见解与假设,也许能够为针对C3肾小球病的补体靶向治疗策略或基因编辑技术提供新的想法与思路。