【摘 要】
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目的:观察温肾化瘀法通过PI3K/Akt/HIF-1α信号通路治疗肝硬化的疗效及分子机制,探讨加味济生肾气汤减轻纤维化程度,改善肝功能的中医理论依据及现代分子生物学机制的相关性。方法:（1）网络药理学分析:运用TCMSP、CNKI与Uniprot数据库获取加味济生肾气汤的关键成分及其靶点,使用GeneCard数据库获取肝硬化、缺氧疾病靶点,将中药成分靶点与疾病靶点进行匹配,使用Cytoscape软
【基金项目】
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2018年国家自然科学基金项目（项目批准号:81760855）; 2021年广西硕士研究生教育创新项目（YCSW2021223）
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目的:观察温肾化瘀法通过PI3K/Akt/HIF-1α信号通路治疗肝硬化的疗效及分子机制,探讨加味济生肾气汤减轻纤维化程度,改善肝功能的中医理论依据及现代分子生物学机制的相关性。方法:（1）网络药理学分析:运用TCMSP、CNKI与Uniprot数据库获取加味济生肾气汤的关键成分及其靶点,使用GeneCard数据库获取肝硬化、缺氧疾病靶点,将中药成分靶点与疾病靶点进行匹配,使用Cytoscape软件构建“中药-成分-疾病-靶点”网络,通过STRING数据库绘制PPI网络,通过DAVID数据库进行GO富集与KEGG信号通路分析。（2）动物实验:45只SPF级SD大鼠通过40%四氯化碳橄榄油溶液腹腔注射的方式,诱导8周,复制为肝硬化大鼠模型。随机选出5只大鼠用于验证造模,将其余造模成功后的大鼠随机分为模型组和加味济生肾气汤高、中、低剂量组,每组10只;另以10只健康SD大鼠为空白组。空白组与模型组不给予干预,中药治疗组分别给予加味济生肾气汤混悬液高剂量、中剂量、低剂量灌胃,中药灌胃每日1次,连续4周。疗程结束后,观察大鼠肝脏组织病理学变化情况,采用全自动生化分析仪检测各组大鼠血清ALT、AST、ALB、TBIL及SOD,免疫组化法测定各组大鼠肝组织TGF-β1、Smad3表达情况,ELISA法检测大鼠血清中EPO因子表达情况,Westernblot法检测大鼠肝组织HIF-1α、VEGF蛋白表达情况,实时荧光定量PCR法检测PI3K、AKT、HIF-1α、VEGFmRNA表达水平。结果:（1）预测得到加味济生肾气汤纠正缺氧、治疗肝硬化的关键成分有13种,包括小檗碱、油酸、谷甾醇等,关键靶点17个,包括INS、CASP3、HIF-1α、IL-1等。富集分析结果得到癌症通路、HIF-1通路等43条信号通路。（2）经中药干预后,各治疗组大鼠营养、精神状态、活动性等均较模型组不同程度改善。组织病理学:模型组大鼠肝组织见重度纤维沉积,假小叶形成,大量炎症细胞浸润;与模型组比较,经中药干预后,各治疗组大鼠肝组织纤维化情况、炎症细胞浸润及肝细胞坏死情况均不同程度改善,其中以高剂量组改善效果最明显。肝功能指标:与空白组比较,模型组大鼠血清ALT、AST、TBIL水平明显升高,ALB水平明显下降（P＜0.05）;与模型组比较,各治疗组大鼠血清ALT、AST、TBIL水平不同程度降低,ALB水平升高（P＜0.05）;高剂量降低ALT、AST、TBIL,升高ALB的作用最佳（P＜0.05）。各组大鼠血清SOD、EPO比较:与正常组比较,模型组大鼠血清SOD、EPO水平明显下降（P＜0.05）;与模型组相比,各治疗组血清SOD、EPO不同程度升高,加味济生肾气汤高剂量升高效果最明显（P＜0.05）。各组大鼠肝组织TGF-β1、Smad3比较:与空白组比较,模型组大鼠肝组织TGF-β1、Smad3表达显著上调;干预后,与模型组比较,各治疗组大鼠肝组织TGF-β1、Smad3表达不同程度下调,其中高剂量加味济生肾气汤下调效果最显著（P＜0.05）。各组大鼠肝组织HIF-1α、VEGF比较:与空白组比较,模型组大鼠肝组织HIF-1α、VEGF表达显著上调;干预后,与模型组比较,各治疗组大鼠肝组织HIF-1α、VEGF表达不同程度下调,其中高剂量加味济生肾气汤下调效果最显著（P＜0.05）。各组大鼠PI3K、AKT、HIF-1α、VEGF mRNA比较:与空白组比较,模型组大鼠肝组织PI3K、AKT、HIF-1α、VEGF mRNA表达明显上调（P＜0.05）;中药干预后,与模型组比较,各加味济生肾气汤治疗组大鼠肝组织PI3K、AKT、HIF-1α、VEGF mRNA表达不同程度下调,其中高剂量组大鼠表达低于中剂量、低剂量组（P＜0.05）。结论:运用温肾化瘀法加味济生肾气汤即济生肾气汤联合三七、鳖甲治疗肝硬化大鼠,可有效改善大鼠肝功能,减轻炎症与纤维化,这些作用可能与其调控PI3K/AKT/HIF-1α信号通路,抑制病理性血管形成、纠正肝脏缺氧微环境相关。
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