【摘 要】
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目的:构建Cp G甲基化位点的肝细胞癌（HCC）预后模型（HPSM）,阐明HPSM在HCC患者预后中的价值。实验验证其中一个Cp G甲基化位点的所属基因BMPER在HCC中的甲基化水平和生物学功能。方法:通过GEO2R和edg R包分析差异甲基化（DMGs）与差异表达基因（DEGs）并从中筛选出交集基因。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定出与HCC表型相关的huh基因。Cox回归分析鉴定
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目的:构建Cp G甲基化位点的肝细胞癌（HCC）预后模型（HPSM）,阐明HPSM在HCC患者预后中的价值。实验验证其中一个Cp G甲基化位点的所属基因BMPER在HCC中的甲基化水平和生物学功能。方法:通过GEO2R和edg R包分析差异甲基化（DMGs）与差异表达基因（DEGs）并从中筛选出交集基因。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定出与HCC表型相关的huh基因。Cox回归分析鉴定与预后相关的Cp G位点,构建HPSM模型,按照风险评分的中位值将HCC患者分成HPSM-high组和HPSM-low组。通过ROC曲线下面积（AUC）评估HPSM的预测准确性。单因素、多因素Cox回归分析评估HPSM风险评分是否为HCC的独立预后危险因素,进一步构建列线图模型。随后分析不同HPSM亚群参与的信号通路、免疫学特征和甲基化位点的药物敏感性。最后通过体外实验验证HPSM中Cp G位点所属基因的甲基化水平与基因表达的关系并探究其在肝癌细胞中的生物学功能。结果:差异分析筛选出8029个DMGs和2180个DEGs,两者交集筛选出1203个交集基因。WGCNA算法从中选出10个hub基因。Cox回归分析进一步筛选出cg26437306、cg03818307和cg17561435三个显著影响HCC患者预后的Cp G位点并以这三个Cp G位点构建HPSM。在训练集及测试集中,HPSM-high组较HPSM-low组总生存率更低。多因素Cox回归分析结果显示HPSM风险评分是HCC患者的独立预后危险因素。列线图具有一定的准确性且预测生存率与实际生存率之间有较好的一致性。GSEA分析结果表明,HPSM-high组在淋巴细胞受体信号通路和几种常见致癌信号通路中富集;HPSM-low组则富集在代谢通路中。免疫浸润分析发现CD8T、B细胞和单核细胞（mono）在HPSM-high组中分布丰富;而NK细胞和CD4T细胞在HPSM-low组中的分布丰富。HPSM风险评分与免疫评分、基质评分和6个免疫检查点相关基因表达水平显著正相关。HPSM中三个Cp G位点的甲基化水平与FDA批准的免疫调节抑制剂（Denileukin Diftitox Ontak,Isotretinoin）、BRAF抑制剂（Encorafenib,Vemurafenib）、选择性细胞周期依赖性激肽4/6（CDK4/6）抑制剂（Palbociclib,Belinostat）等药物敏感性密切相关。体外实验证实,BMPER的表达受启动子甲基化的调控;BMPER显著抑制肝癌细胞的增殖。结论:HPSM风险评分是HCC预后的独立危险因素。DNA启动子甲基化调控BMPER在HCC中表达下调,BMPER抑制肝癌细胞增殖能力。
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