阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素,具有广谱抗菌作用,可覆盖细菌性结膜炎的主要致病菌,安全性高,抗耐药性好,即使对体外药敏试验所示的耐阿奇霉素菌株仍有一定清除能力。临床试验表明≥1岁儿童可应用阿奇霉素滴眼液,并且没有明显的毒副作用。然而眼部角膜通常是药物渗透的主要屏障,限制了药物到达眼内靶组织,且传统滴眼液剂型滞留时间短、生物利用率低;为了增加阿奇霉素与角膜的接触时间,改善其在角膜的通透性,本文研究选择以阿奇霉素为模型药物,制备成O/W微乳剂纳米分散体系,药物溶于油滴或油水界面层中避免了与生物粘膜直接接触,降低了药物在眼部刺激性,提高了药物的稳定性,提高生物利用度,还起到缓释效果,用药次数少,大大提高了患者的依从性。本研究首先进行了阿奇霉素微乳滴眼液的处方前研究,建立了一套准确、快速、重复性好的测定阿奇霉素微乳滴眼液中阿奇霉素含量的方法;通过对阿奇霉素油水分配系数的考察,确定了阿奇霉素制成微乳剂型的可行性;也考察了阿奇霉素在不同pH介质中的溶解度,其溶解度随pH的增大而降低,以及阿奇霉素原料在强酸、强碱、氧化、高温等条件下的稳定性,其中强酸和强氧化条件下稳定性最差,其次是高温条件,这均为阿奇霉素微乳滴眼液的处方与制备工艺研究奠定基础。本文分别采用5种油相包括大豆油、橄榄油、油酸乙酯、Miglyol 812、Miglyol 840,5种非离子型的乳化剂包括Tween20、Tween80、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂、Span80,4种助乳化剂包括EL-40、甘油、乙醇、丙二醇进行了一系列的处方初步筛选,确定可以形成稳定微乳载体的油相、乳化剂、助乳化剂种类;然后采用滴定法绘制微乳的伪三元相图,以确定了以Miglyol 812为油相,以Tween80为乳化剂,以EL-40为助乳化剂的处方组成体系,也考察了影响O/W型微乳区形成和稳定的影响因素,研究发现乳化剂与助乳化剂质量比Km、温度、阿奇霉素用量、离子强度、壳聚糖均对微乳形成有不同程度的影响;以包封率、平均粒径为评价指标,采用Box-Behnken设计效应面法优化Miglyol812、Tween80和EL-40的用量,最终得到最优配方;同时采用单因素考察确定了其它辅料的成分与最佳用量,其中选择以壳聚糖为表面正电荷修饰剂,以具有生物粘附性的高分子交联聚合物羟丙基甲基纤维素(HPMC)为增粘剂,以增加细胞膜渗透性,延长药物眼部滞留时间,达到增加疗效的作用,提高了室温保存稳定性,降低运输与储存的成本,实现了阿奇霉素在眼部的缓慢释放,减轻药物对眼刺激性的不良反应。制备工艺方法研究在自乳化基础上进行了改良,没有使用有机溶剂情况下,使得改良后的方法可以自发形成乳滴,从而可达到药物乳剂效果,经检测,包封率可达约70%,粒径约21nm的稳定微乳滴眼液;也考察确定了工艺制备中搅拌时间、制备温度、除菌方式、制备过程的加入方式、调节pH方式等关键工艺步骤,确定了一些关键工艺参数,更为重要是工艺制备过程极为简单易制合理,性能稳定,具备进行大规模生产的条件和技术,易于实现产业化。用上述优化确定的处方工艺重复制备了三批阿奇霉素微乳滴眼液样品,根据微乳制剂的特点和眼部生理特征,以外观、粒径与粒度分布、Zeta电位、p H值测定、渗透压摩尔浓度、黏度、包封率、含量、体外释放度为指标,对阿奇霉素微乳滴眼液的质量进行评价,结果表明阿奇霉素微乳滴眼液的外观、粒径、包封率符合微乳的特点,pH、渗透压和黏度等在眼部生理允许范围,其它各项指标均符合本品质量要求。表明本品处方工艺重现性好,所制备样品的质量基本稳定。为了解微乳剂的稳定性因素及可能的降解途径,为处方工艺筛选、包材选择、贮存条件的确定提供依据,以制剂的外观、pH、粒径,Zeta电位、主药含量和体外释放度为指标,对本品进行了高温(60℃)、强光(4500±500lx)、反复冻融等影响因素考察,结果表明阿奇霉素微乳滴眼液对高温不稳定,对光、冻融条件较稳定,说明本品贮存过程中需避免高温,但具有良好的耐光、聚结稳定性。通过加速40℃与长期25℃稳定性试验6月考察,阿奇霉素微乳滴眼液与上市药AzaSite的对比实验,结果表明本品的各项理化性质几乎没有显著性变化,均比AzaSite具有更突出的稳定性优势,表明本品具有良好的稳定性,适宜常温保存且没发生聚结。