背景:镉是一种无处不在的对人类有害的非必需微量金属。它被认为是一种代谢干扰物,长期接触镉的影响包括增加糖尿病、肥胖、心血管疾病和癌症的患病风险。母体暴露于镉,导致子代肥胖和代谢相关变化,包括肝脏中的非酒精性脂肪性肝炎样病变。与肥胖有关的肝脏病变,如脂肪变性和脂肪性肝炎,可以发展为原发性肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）。然而,母体镉暴露是否会增加后代的肝癌易感性,目前尚不清楚。目的:本研究旨在探讨子代小鼠生命早期（孕前、妊娠期和哺乳期）接触饮用水中的氯化镉对断奶后患HCC的易感性的影响和潜在的机制。方法:将7周大的亲代雄性和雌性C57BL/6J小鼠随机分为两组:对照组和镉组。镉组的小鼠饮用含有氯化镉（cadmium chloride,Cd Cl28.15 mg/L,含5ppm的镉）的自来水。16周后,雄性和雌性小鼠被安置在一起进行交配。断奶时,对照组的后代被随机分为Control组和Con-Can组。氯化镉暴露的雌性和雄性后代被分配至Cd-Can组。Con-Can组和Cd-Can组小鼠在断奶后依据体重于腹腔内注射25mg/kg的N-亚硝基二乙胺（N-Nitrosodiethylamine,DEN）,并喂以高脂胆碱缺失（High fat choline deficient,HFCD）饮食（58%的热量来自脂肪）。Control组小鼠饲喂正常饲料,腹腔内注射同等体积的PBS。每周称量小鼠的体重并记录。于实验的第23周（小鼠26周龄）以及26周（小鼠29周龄）时,行经腹腔葡萄糖耐量实验（Intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT）。于这两个时间点分批处死小鼠,记录肝脏表面的肿瘤数量,收集血液和肝脏组织。测量肝组织中的镉、甘油三酯（Triglyceride,TG）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）水平,以及血液中的丙氨酸氨基转移酶（Alanine transaminase,ALT）、TG和胆固醇水平。提取肿瘤周围肝组织的蛋白质,检测炎症反应和脂肪酸（Fatty acid,FA）代谢相关蛋白质的表达。对肝组织进行H＆E和免疫组化染色,观察其形态和特定蛋白表达的变化。结果:在断奶时,与没有接触过氯化镉的小鼠相比,生命早期氯化镉暴露的小鼠的肝脏组织镉含量明显升高。这种差异在26周和29周龄时消失了。氯化镉暴露组的雄性和雌性小鼠的体重增长高于其余两组。对于雌性小鼠来说,早期的氯化镉暴露也会加重胰岛素不耐受,但对DEN/HFCD饮食引起的肝脏肿瘤没有明显的促进作用。相反,在雄性小鼠中,生命早期的氯化镉暴露诱发的肝癌发生时间更早、数量更多、体积更大。与没有氯化镉暴露的小鼠相比,早期氯化镉暴露的小鼠肿瘤周围肝脏组织表现出更高的核因子-κB（Nuclear factor kappa B,NF-κB）和信号转导及转录激活蛋白3（Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）的磷酸化水平,以及血管粘附分子（Vascular adhesion molecule,VCAM）、有NLR家族pyrin结构域3（NOD-,LRR-and pyrin domain-containing protein 3,NLRP3）和白介素1β（Interlukin-1 beta,IL-1β）的高表达,还表现出更高的簇分化抗原36（Cluster of differentiation 36,CD36）表达和更低的脂肪酸结合蛋白1（Fatty acid-binding protein 1,FABP1）、过氧化物酶体増殖激活受体α（Peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPARα）和过氧化物酶体増殖激活受体共激活因子1α（Peroxisome proliferator activated receptorγcoantivator 1 alpha,PGC1α）表达,同时伴有更高的MDA和更低的TG含量。结论:综上所述,生命早期的低剂量氯化镉暴露增加了雄性小鼠由DEN/HFCD饮食诱发的HCC的易感性,这可能归因于炎症后的脂毒性——由脂肪酸摄取增加但消耗减少引起。