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目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)常见且严重的血管并发症,其发生发展与遗传因素密切相关。研究表明,亚甲基四氢叶酸还原酶(methyltetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因与血管性疾病有关,C677T和A1298C是MTHFR编码基因常见的多态性位点。本研究旨在评估MTHFR基因C677T和A1298C多态性是否为苏州地区汉族T2DM患者发生DN的危险因素,并分析突变MTHFR相关代谢状态,为筛选DN的高危人群,早期干预治疗提供可靠的理论依据,从而延长糖尿病患者的生存时间,提高生存质量。方法:按WHO的糖尿病诊断和分型标准,选取2017年3月至2018年5月就诊的T2DM患者161例,包括糖尿病肾病组(DN)81例、糖尿病无肾病组(DM)80例;并设立正常对照组(NC)77例,所有研究对象均为苏州地区汉族人,相互无血缘关系。采集外周血样本并收集相关临床资料,采用TaqMan基因分型技术对MTFHR基因C677T 和 A1298C 位点进行单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)检测,并测定血糖、血脂、同型半胱氨酸(HCY)、叶酸(FOL)等临床指标。运用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析处理,基因型和等位基因频率比较采用卡方检验,多组均数比较采用方差分析,相对危险度评价采用Logistic回归分析,双变量关系采用Pearson相关性分析。结果:1.一般临床资料分析结果显示:年龄、身高、体重、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)三组间均无显著性差异(P>0.05)。DN组体质指数(BMI)、收缩压(SBP)、总甘油三酯(TG)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys-C)、视黄醇结合蛋白(RBP)均显著高于DM组及NC组;DN组和DM组空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)均显著高于NC组。差异均具有统计学意义(P<0.05)。2.MTHFR基因分布:(1)C677T多态性:DN组677TT基因型频率(25.9%)显著高于 DM 组(11.2%)和 NC 组(10.4%),χ2值分别为 10.522 和 9.827,P<0.05。DN组677T等位基因频率(51.2%)显著高于DM组(33.1%)和NC组(33.8%),χ2值分别为10.821和9.845,P<0.05。(2)A1298C多态性:各基因型临床组间比较无统计学差异(χ2=1.334,P=0.856);1298C等位基因频率比较亦无统计学差异(χ2=1.269,P=0.530)。3.MTHFR C677T和A1298C多态性联合分析:未发现677TT/1298AC、677TT/1298CC和677CT/1298CC三种复合基因型个体存在。DN组中携带677TT/1298AA 和 677CT/1298AC 型频率(25.9%和 22.8%)显著高于 DM 组(11.2%和 12.5%)和 NC 组(10.4%和 11.7%),χ2值为 22.654,P<0.05。4.MTHFR基因与DN的Logistic回归分析:在C677T多态性中携带CT型和TT 型 T2MD 患者发生DN 的风险是携带 CC 型的 2.220 倍(P=0.029,95%CI=1.085-4.541)和 4.421 倍(P=0.002,95%CI=1.695-11.529)。携带 677T等位基因的 T2MD 患者发生 DN 的风险是非携带者的 2.670 倍(P=0.004,95%CI=1.357-5.254),说明677T等位基因是DN发病的危险因素。而A1298C与DN并未体现显著相关性(P>0.05)。5.MTHFR酶相关代谢物(HCY和FOL)比较发现:(1)HCY:DN组(19.76±7.81μmol/1)显著高于 DM 组(15.62±5.01μmol/1)和 NC 组(8.09±3.74μmol/1),而DM组亦显著高于NC组。677TT基因型(20.85±7.65μmol/l)显著高于另二型,且677CT型(15.07±7.57μmol/1)又显著高于 677CC型(11.29±5.28μmol/1)。双杂合子(677CT/1298AC)平均 HCY 水平(17.64±7.05μmol/1)高于单杂合子(677CT/1298AA 和677CC/1298AC)。差异均具有统计学意义(P<0.05)。(2)FOL:DN 组(12.18±3.01ng/ml)显著低于DM组(13.50±2.71ng/ml)和NC组(15.43±2.95ng/ml),而DM组亦显著低于NC组。677TT 基因型(10.79±2.61ng/ml)显著低于另二型,且677CT型(13.82±3.27ng/ml)又显著低于677CC型(14.74±2.47ng/ml)。双杂合子(677CT/1298AC)平均FOL水平(12.09±3.27ng/ml)低于单杂合子(677CT/1298AA 和 677CC/1298AC)。差异均具有显著性(P<0.05)。6.血清HCY与FOL水平呈显著负相关(Pearson=-0.433,P<0.001),判定系数R2=0.187。结论:1.MTHFR基因C677T多态性与苏州地区汉族人群发生DN具有相关性,677T等位基因是T2MD患者发生DN的危险因素。2.MTHFR基因A1298C多态性与DN发病不相关,但与C677T突变之间可能具有相互协同作用。3.MTHFR基因突变是血清HCY升高的重要影响因素,血清HCY与FOL水平呈显著负相关。