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自1950年代抗生素被发现以来,作为一类高效广谱的抗菌药物,为公共卫生做出了巨大贡献。然而,由于缺乏有效的宣传,抗生素滥用现象越来越严重。近年来,相继在河流、土壤中检测出的抗生素残留,对人类生命健康产生一定未知的威胁。青霉素G(Penicllin G,Pen G)和红霉素(Erythromycin,Ery)广泛用于医药和畜牧领域中。本研究旨在探讨Pen G和Ery暴露对小鼠的脂质代谢、炎症和肠道菌群的影响机理。首先,将72只小鼠随机分成8组,每组9只。分别进行以下实验:实验一:高浓度短期暴露。随机选取3组,分别口服暴露60?g/ml的Pen G、Ery、或两者的等量混合物(各取一半浓度,定义为Mix-1),对照组饮用无菌水,实验周期为6周;实验二:低剂量长期暴露。另选3组小鼠,分别口服暴露10?g/ml的Pen G、Ery、或两者的等量混合物(各取一半浓度,定义为Mix-2),对照组饮用无菌水,处理周期为14周。暴露结束后,进行解剖,收集血清,取小鼠肝脏、脂肪、回肠、结肠、盲肠内容物等组织,储存于-80℃备用。其次,为了进一步分析抗生素影响脂质代谢的机理,用上述抗生素联合高脂饲料对小鼠进行了暴露。将40只小鼠随机分成5组,每组8只,用高脂饲料联合抗生素处理90天。暴露结束后,进行解剖,收集血清,取小鼠肝脏、脂肪等组织,储存于-80℃备用。结果显示Ery高剂量短期暴露6周以及高浓度抗生素联合高脂饲料暴露90天,小鼠体重显著高于对照组,而其他组则无明显差异。不同抗生素处理组的小鼠肝脏重量都显著高于对照组。肝脏切片结果显示无论在正常饲料还是高脂饲料喂养的条件下,抗生素尤其是Ery处理还显著增加肝脏中脂质的异常堆积和TG水平的上升。进一步分析肝脏及脂肪的脂质代谢相关基因的表达量变化,发现高剂量抗生素处理组能显著上调FFA合成和转运途径以及TG合成途径的关键基因如srebp-1c,acc,fat,gpat等的转录水平;低剂量抗生素处理能显著上调FFA合成途径的关键基因的转录水平;而抗生素联合高脂暴露也能显著上调脂质代谢上游关键调控基因ppar-?的转录水平。这些研究表明,抗生素无论高剂量短期还是低剂量长期以及联合高脂长期暴露都能够导致小鼠脂质代谢的紊乱。盲肠菌群16S rDNA测序结果显示,Ery和混合物处理后主要降低了拟杆菌科(Bacteroidaceae)和紫单孢菌科(Porphyromonadaceae)的丰度,上升了毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的丰度;而Pen G虽出现相似的变化趋势,但影响不如Ery处理明显。在暴露抗生素过程中,粪便中厚壁菌门和拟杆菌门也迅速(暴露第2天)受到抗生素处理的影响,其中拟杆菌门的相对丰度显著下降,并且持续到暴露结束。此外,高剂量短期和低剂量长期抗生素处理都能显著增加小鼠血清中LPS的水平,显著上调肝脏和脂肪炎症相关基因如tlr4,nf-?b等的转录水平,以及显著下调回肠免疫相关基因reg3?,defb1等的转录水平。这些结果表明抗生素处理改变肠道微生物菌群结构,抑制回肠免疫应答,可能导致机体产生低水平炎症。综上所述,Pen G、Ery以及两者混合物暴露干扰小鼠肝脏脂质代谢,改变肠道菌群结构,导致机体炎症慢性炎症的产生,这可能是最终导致脂质代谢紊乱甚至是肥胖发生的重要原因之一。本研究结果对于评估抗生素的使用对人类的健康的影响尤其是一些慢性疾病的发生机理提供了科学的参考。