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背景及目的结直肠癌(CRC)是全球第三常见的恶性肿瘤,在发达国家中其死亡率达33%[1]。近年我国结肠癌死亡率呈上升趋势,其发生来自于遗传因素之间复杂的相互作用。临床上,病人的病情常常急速进展,预后不佳。结直肠癌与食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌相比,预后相对较好,影响其预后因素较多,其中最主要的因素是临床分期,Ⅰ期根治术后5年生存率超过90%,但Ⅲ期的患者生存率仅为30%左右,所以早发现至关重要。现代人对防癌知识的普及,以及医学的快速发展使结肠癌治愈率不断提高。但是目前仍然没有确切的预后指标,因此,为CRC探索新的预后指标成为一种必然的趋势。近年来许多具有判断CRC预后的分子标志物成为研究热点,为结直肠癌发生发展机制的研究奠定基础。肿瘤的发生是原癌基因的激活和抑癌基因的失活共同作用的结果,若各自的功能丧失则可能促进细胞的恶性转化,所以寻找可预测患者生存的指标具有非常重要的临床意义。肿瘤抑癌基因是目前研究的一个热点,癌高甲基化基因1(HIC-1)是目前发现的一个肿瘤抑制基因,位于人类第17号端粒染色体区域p13.3位点,HIC-1在正常人中高表达,在多种癌症中表达缺失。HIC-1可编码转录阻遏物,其迄今鉴定的靶标是参与增殖,肿瘤生长和血管生成的基因。此外,HIC-1功能上与p53协同抑制癌症的发展。近年来,许多研究证实HIC-1在细胞的增殖、周期调控等方面发挥重要作用。研究表明在乳腺癌[50]、非小细胞肺癌[48-49]、甲状腺癌、卵巢癌等多种人类肿瘤中HIC-1发生高甲基化,且与转移及病人的治疗和预后相关。而目前尚无HIC-1在结直肠癌中的研究报道。本研究的目的正是探讨HIC-1在CRC组织中的表达,及其与病人预后生存的关系。材料和方法原发性及转移性结肠癌组织标本收集2007年4月-2011年12月在广州医科大学附属肿瘤医院初次诊治为结直肠癌的病例,这些患者均未行术前治疗而是直接手术,收集术后切除肿瘤组织标本196例,配对癌旁正常组织40例,均有完整的随访资料。收集所选患者的年龄、性别、临床分期(据NCCN2016年版CRC的临床分期系统)、原发肿瘤部位、治疗前CA199、CEA水平、吸烟情况、HBsAg情况、有无接受辅助治疗等因素,观察随访时间为5年,终点截止时间为2016年12月。用免疫组化法技术,检测结直肠癌肿瘤组织和配对癌旁正常组织HIC-1的表达情况,分析HIC-1基因蛋白的表达模式与患者临床预后指标之间的关系,探讨HIC-1在结直肠癌发生发展过程中的作用及相关性。结果HIC-1阳性染色定位于癌细胞及正常上皮细胞的胞核或者胞质中(主要是细胞核中),根据染色细胞数所占比例和染色深度进行评分,细胞核或细胞质中出现黄色、棕色、褐色颗粒且比例大于10%则评判为阳性,反之则为阴性。该蛋白在肿瘤细胞中和癌旁正常组织的表达具有不同的表达模式。在正常结肠上皮周围间质中,其阳性表达率为60.0%,而肿瘤组织中HIC-1的阳性表达率仅为12.5%。结肠癌旁正常组织HIC-1免疫组化染色呈强阳性,平均染色积分5.450,结肠癌组织HIC-1染色明显降低,平均染色积分为1.775。应用卡方检验对HIC-1在配对的结直肠癌组织与癌旁组织的表达水平进行统计分析发现:HIC-1在结直肠癌中的表达水平明显低于癌旁组织(P<0.05)。结肠癌组织中,HIC-1的表达水平与患者的临床分期存在相关性(P<0.05),而与患者的年龄、性别、吸烟、原发肿瘤部位、治疗前CA199水平、CEA、HBsAg情况等因素均无相关性(P>0.05)。生存分析发现,HIC-1高表达(7-9分)的患者比低表达(小于3分)的患者总生存时间(OS)有更长的趋势。HIC-1低表达患者平均生存时间为55.8个月。高表达患者平均生存时间为73.9个月。Kaplan-Meier曲线分析和Log-rank检验用来计算HIC-1的表达、临床病理特征与生存期之间的关系。HIC-1阳性的患者生存时间比阴性的患者更长(p<0.05)。同时,年龄(p<0.05)、临床分期(p<0.05)、淋巴结转移(p<0.05)、远处转移(p<0.05)、CA199(p<0.05)、CEA(p<0.05)与生存期显著相关。多因素Cox回归模型分析表明:年龄、淋巴结转移、远处转移P值均小于0.05,有统计学意义;但HIC-1表达(P=0.099),无统计学意义。结论HIC-1的表达水平与CRC患者的临床分期相关,晚期病人中HIC-1低表达频率较早期患者更高。同时HIC-1高表达较低表达的患者OS有更长的趋势,但是P值未显示出统计学意义。