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艾沙康唑硫酸酯是新一代三唑类抗真菌药物,用于治疗侵袭性毛霉病和侵袭性曲霉病,在审批阶段被授予孤儿药资格,2015年相继获美国FDA和欧盟委员会批准以Cresemba为商品名上市。与其他抗真菌药物相比,该药物具有口服生物利用度好、安全性高、药代动力学参数稳定等优势,因此对该药物的研究具有重要意义。本课题的研究内容包括:1.设计并尝试了一种艾沙康唑新合成方法,以4-乙酰苯腈为原料,经过溴代反应,硫氰根取代,噻唑环合环三步反应得到中间体4-(2-溴噻唑-4-基)苯腈。再将其制备成有机锂试剂和格氏试剂与环氧化物中间体进行开环反应,并通过添加HMPA、CuI、氯化镁等试剂进行优化。2.以US6300353报道的路线为基础,对其中两步反应进行了新的尝试,以R-乳酸甲酯为原料,经过吗啉亲核取代,羟基四氢吡喃化,格氏反应,Wittig反应,双键羟基化,羟基脱保护,羟基脱水合环,氰基亲核开环,共8步反应合成了艾沙康唑中间体。在实验中,通过Wittig反应和双键羟基化反应改进了关键中间体(3R)-2-(2,5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇的合成方法,并对该路线的其他各步反应进行了工艺优化。3.综合不同文献报道的方法,完成了艾沙康唑亲水侧链的合成。以2-氯烟酸为原料,经过羧基上Boc,甲胺取代,羰基还原,最后与氯甲酸1-氯乙酯和Boc肌氨酸依次发生亲核取代反应,共四步反应成功合成了艾沙康唑亲水侧链。对路线中各步反应进行了工艺优化:2-(N-甲基氨基)烟酸叔丁酯的合成中,改为常温常压反应,降低了操作危险性;在3-羟甲基-2-(N-甲基氨基)吡啶的合成中,将LiAlH4替换为更加廉价、安全的硼氢化钠和路易斯酸的组合。