据世界卫生组织统计：全球大约有30亿人都患有不同程度的贫血,每年因为患贫血而导致各类疾病而死亡的人数已经达到上千万。中国患贫血的人口概率高于西方国家,在患贫血的人群当中,女性又明显高于男性,老人和儿童亦高于中青年。本文研究的富马酸亚铁与叶酸组合的胶囊剂是一种抗贫血类的新型制剂,其中亚铁与叶酸的质量比为150：1,是由世界卫生组织最新推荐的用以补充亚铁与叶酸的最佳配比。目前,国内外未见亚铁、叶酸按该比例组合的胶囊的研究报道和相关产品的上市,仅见本课题组研究的富马酸亚铁与叶酸组合制剂的发明专利授权(ZL200910191130.7)。根据药品注册管理方法中对化学药品注册分类及申报要求的文件,本文对富马酸亚铁叶酸胶囊的处方工艺进行了筛选,建立了本品的质量标准,又考察了其稳定性、急性毒性和一般药理学,同时还对药代动力学与生物利用度进行了初步研究,旨在为本胶囊剂的临床试验积累资料,并为新药注册做准备。第一部分,本部分对富马酸亚铁叶酸胶囊的处方工艺进行了筛选。首先通过等量递加法将叶酸与富马酸亚铁粉末混合,然后装入胶囊内。该方法具有制备工艺相对简单、成本低廉等优点,适合工业化生产。第二部分,本部分初步拟定了富马酸亚铁叶酸胶囊的质量标准,建立了HPLC法用以测定该胶囊中叶酸的含量和有关物质,又考察了其溶出度,该法简单灵敏、专属性强、重现性良好,叶酸与各杂质能较好地实现分离；另建立了紫外分光光度法用于考察富马酸亚铁的含量和溶出度。该胶囊的内容物为红棕色粉末；叶酸的含量为标示量的99.27%,有关物质含量低于1%,富马酸亚铁的含量为标示量的99.30%,高铁盐的含量小于5%；富马酸亚铁与叶酸在15min的累积溶出率均达到80%以上,并且溶出均匀。参照2010版《中国药典》二部附录的要求和新药的指导原则,本文最终拟定了富马酸亚铁叶酸胶囊的质量标准草案。第三部分,本部分考察了富马酸亚铁叶酸胶囊的稳定性,对富马酸亚铁叶酸胶囊进行了强光照试验、加速试验和长期试验研究。结果,该胶囊在高湿条件下易吸潮,表明本品应密封在干燥处保存。富马酸亚铁叶酸胶囊在加速试验条件和长期试验条件下均较稳定。第四部分,富马酸亚铁叶酸胶囊急性毒性试验。本部分首先通过预实验,得出本品0%与100%小鼠死亡的剂量范围,分别为872mg/kg.3672mg/kg；再以r=1.25为各剂量组之间的公比,进行正式试验,观察小鼠给药后的死亡情况。连续观察7天,记录所有小鼠的死亡情况、出现的症状,以及症状的起始时间与严重程度。使用改良寇氏法公式,计算得出LDso和95%可信限。结果,本品的LD5o值为2199mg/kg,相当于承认口服该药的计量的733倍,表明本胶囊的毒性极小,95%可信限为1948～2484mg/kg。第五部分,本部分对富马酸亚铁叶酸胶囊进行了一般药理学的研究。以LD50值的1/20、1/10、1/5分别作为低、中、高三种给药剂量,考察该药对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。结果,试验组与对照组对小鼠自主活动和协调功能的影响相比无显著性差异(P>0.05),对戊巴比妥钠阈下剂量的催眠作用亦未见协同作用(P>0.05),对大鼠的血压、心率和呼吸频率亦均未见明显作用(P>0.05)。第六部分,富马酸亚铁叶酸胶囊的药代动力学与生物利用度的研究。建立原子吸收分光光度法测定各时间点的血浆铁的浓度,并采用DAS2.0药代动力学软件进行分析,富马酸亚铁叶酸胶囊和普通片的Cmax分别为(10.063±0.507)μg/ml、(8.845±0.486)μpg/ml；Tmax分别为1.5h、(1.917±0.204)h；AUC分别(65.321±3.478)μg/ml·h、(59.293±3.886)μg/ml·h；T1/2分别为(7.297±1.832)h、(8.05±2.351)h；胶囊的相对生物利用度为110.17%。经统计分析,可以得出富马酸亚铁叶酸胶囊的达峰浓度较普通片显著增加(P<0.05),达峰时间也显著提前(P<0.05),达到了胶囊剂起效快和血药浓度高的设计要求。