近年来，经皮给药系统因其具有避免肠胃环境对药效的干扰和肝脏的首过效应、提高药物疗效、长期维持稳定的给药速率、减少患者痛苦等特点，受到了广泛的关注。为了突破皮肤角质层的屏障、提高药物的经皮渗透、拓宽其应用范围，本论文以皮肤科临床常用的维生素E（VE）、茶多酚（TP）和全反式维甲酸（ATRA）为模型药物制备纳米制剂，从制备工艺和处方入手，优化制备参数，研究纳米制剂的各种理化性质，重点考察影响纳米制剂稳定性的因素，并开展体外透皮性能、生物相容性以及药效学方面的研究，以期为其他脂溶性药物、水溶性药物及化学不稳定药物纳米制剂的制备及其在经皮给药中的临床应用提供有益的探索。论文主要的研究内容以及取得的成果如下：　　 1.维生素E纳米制剂的制备、表征及应用　　 通过选择合适的生理相容的脂质基材和表面活性剂，不添加任何有机溶剂，采用热融高压均质法制备性能较优的VE-NE、VE-SLN和VE-NLC这三种纳米制剂，优化制备参数，并对VE纳米制剂的理化性质和制剂学性质进行了详细研究。　　 结果表明，在较优的工艺条件和处方因素下制备的纳米制剂粒径小且粒径分布均匀，物理稳定性好。TEM照片显示VE-NE、VE-SIN、VE-NLC粒子形状规整，粒径分布均匀，但在VE-SLN的照片中观察到有部分针状结晶存在。VE-NE、VE-SLN、VE-NLC粒径小，平均粒径分别为157.5nm、108.7nm和121.2nm；粒径分布均匀；药物包封率高，分别为98.46％、92.45％和98.81％；zeta电位绝对值高，预示了体系有较好的稳定性。4℃贮存700d后，VE-NE的粒径仅增大50 nm左右，VE-NLC的粒径仅增大65 nm左右，两者的P.I.值和药物包封率基本保持不变，说明在长期贮存过程中药物无泄漏，物理稳定性好，因此VE-NE和VE-NLC是非常难得的胶粒稳定体系。然而，4℃贮存700天后VE-SIN粒径增大了2倍多，药物发生泄漏，这主要是由于固体脂质基材的结晶造成的，TEM照片佐证了这一结论。　　 详细研究了脂质基材对VE-NE、VE-NLC、VE-SLN的稳定性、保湿性、透皮性、生物相容性和防紫外线性的影响。保湿性实验结果表明VE纳米制剂具有较好的保湿性；透皮试验结果表明VE纳米制剂具有较好的皮肤透过性，透皮过程平稳；细胞实验结果表明，随稀释倍数增加，VE纳米制剂（脂质浓度为5％）对HaCaT细胞的毒性减小。通过HaCaT细胞对VE纳米制剂中VE摄取行为研究表明VE纳米制剂具有优良的VE释放性能，且对UVB照射后HaCaT细胞的光保护作用呈时间递增性，其中VE-NE的光保护作用最强，其次为VE-NLC，第三为VE-SLN，此结果与VE纳米制剂对HaCaT细胞毒性的影响结果相符合。综合考虑，VE-NLC和VE-NE是较好的经皮给药制剂。　　 2.高温微乳液法制备茶多酚固体脂质纳米粒及体外透皮性能　　 TP具有抗氧化、抗炎、抗癌变和光保护作用，但它的水溶性和化学不稳定性限制了它在经皮给药中的应用，将TP包封在SLN中不仅可提高TP的稳定性，而且还能提高TP的透皮性能。但SLN主要适用于脂溶性药物的包封，对于水溶性药物制备SLN较困难。针对这一问题，提出了一种简单的利用高温微乳液可控制备水溶性药物SLN的新方法。通过S-40/F-68/H2O体系的三元相图和GMS/S-40/F-68/H2O体系的拟三元相图的绘制，分析各因素对微乳形成区域的影响，根据W/O型微乳区域的组成确定制备TP-SLN的处方。透皮试验结果表明，TP-SLN具有较好的皮肤透过性，透皮过程平稳。　　 3.茶多酚脂质体的研究　　 根据脂质体双亲性的特点，同时包封水溶性药物和脂溶性药物，制备性能较为优异的TP-VE复合脂质体。TEM照片表明TP-VE复合脂质体多为双层膜多室脂质体，粒径为202.8 nm，TP包封率可达50.81％，VE包封率为94.05％，制备重现性较好。脂质体的zeta电位为-47.5 mV，预示了体系较好的稳定性。考虑脂质体制备工业化的困难，利用表面活性剂能显著降低界面张力的特点使脂质体的制备简单，且制备重现性、稳定性好。　　 透皮试验结果表明，减少胆固醇的用量增加了卵磷脂脂膜的流动性，导致透皮速率增大。表面活性剂对TP脂质体的透皮性能有较大影响，亲油性较强的表面活性剂Span80能促进脂质与角质层间的相互作用，提高脂质体的透皮性能；而亲水性较强的表面活性剂Tween20使脂质体的透皮性能下降；S-40/Tween20复配表面活性剂修饰脂质体的透皮性能主要受脂质体粒径的影响，透皮速率常数随脂质体粒径的增大而减小。脂质体透皮机制的初步研究表明脂质体能促进水溶性药物穿过皮肤角质屏障进入皮肤，并在皮肤表皮层中贮留，形成药物贮库。动物实验结果表明，脂质体制剂对慢性低剂量UVB辐射后的小鼠表皮细胞显示促凋亡作用，减少不可逆损伤细胞和潜在癌细胞的产生，避免了光致癌的发生。　　 4.全反式维甲酸纳米制剂的制备及稳定性研究　　 ATRA在临床上已广泛用于治疗角化异常的皮肤病，但它的化学不稳定性限制了它的临床应用。针对ATRA的缺点将其制成纳米制剂以提高其稳定性和经皮给药的疗效。研究结果表明，载体类型、制备方法、脂质相态、脂质浓度、载药浓度对ATRA稳定性均有影响，其中制备方法和脂质相态是主要影响因素。和ATRA甲醇溶液相比，ATRA制成纳米制剂后均能保护化学不稳定的ATRA，显著降低ATRA光降解速率。溶剂注射超声法制备的ATRA纳米制剂的化学稳定性明显高于高压均质法，这主要是由于制备方法的原理不同造成的。比较溶剂注射超声法制备的ATRA-NP和ATRA-SLN-S，发现ATRA包封在SLN中更能提高ATRA的光稳定性；比较高压均质法制备的ATRA-SLN、ATRA-NLC和ATRA-NE，发现脂质材料的相态对ATRA稳定性的有较大影响，固体脂质基质比液体脂质基质更能减缓ATRA的降解。另外脂质浓度和药物浓度对ATRA的稳定性有一定的影响，浓度越高，对ATRA的保护能力越强，但影响程度均不大。