糖尿病是严重危害人类健康的重大疾病之一。胰岛β细胞数量的缺失及胰岛功能的受损是糖尿病发生的中心环节,原位β细胞再生能够针对这一中心环节从而有效治疗糖尿病。α细胞作为原位p细胞再生的种子细胞,具有其独特的优势。α细胞与p细胞从发育起源上最为接近,有着非常相似的糖代谢以及激素分泌系统。此外,只需要现有细胞数量的2%已足矣维持α细胞功能。因此,人体有足够的α细胞储备。激动人心的是,在白喉毒素介导的极端p损伤的条件下,α细胞能够自发地向β细胞发生转变。然而,这种极端损伤的条件在临床上难以复制。那么,研究在损伤条件下α细胞向p细胞转变的过程和分子机制将会为最终实现糖尿病病人原位β细胞再生提供非常重要的线索。在我们的研究中,采用了腹腔单次注射大剂量STZ (Streptozotocin,链脲佐菌素)诱导极端β细胞损伤。经过动态观察,我们发现STZ注射后快速地引发β细胞损伤,注射后16h,每个胰岛中β细胞数目不足正常对照的1%。此后发生迅猛的β细胞再生。每个胰岛胰岛素阳性的细胞数目从STZ注射后16h至24h约增加了11倍。在48h,胰岛素阳性细胞数量进一步提高,相当于正常对照的14.1%。进一步,我们通过谱系追踪技术,证实STZ注射后α细胞发生EMT (Epithelial-mesenchymal Transition,上皮间质化)转变为类圆形间质细胞,失去胰高血糖素的表达,同时强烈表达胰岛素,而后重新上皮化,进一步转变为p样细胞,从而引起p细胞再生。这群新生的β样细胞在轻微升高的血糖刺激下,复制率提高,数量急剧增多,同时功能逐渐成熟,维持大鼠随机血糖值和糖耐量接近于正常水平。利用氯磷酸脂质体阻断STZ注射后巨噬细胞向胰腺的浸润,抑制了α细胞发生EMT,从而α细胞向β细胞的转变受到极大的压制。STZ注射后胰岛内M2型巨噬细胞的数量大幅度增加。体外实验表明M2型巨噬细胞能够通过TGFβ通路诱导仓鼠α细胞系InR1G9 细胞发生EMT,表达发育过程中胰腺祖细胞的标志物Pdxl。而M1型巨噬细胞无此效应。我们的数据表明单次大剂量STZ注射诱导β细胞极端损伤后,M2型巨噬细胞募集至损伤胰岛,通过TGFp通路诱导α细胞发生EMT,是该模型中α细胞自发转变为β细胞的关键。这群新生β样细胞在糖刺激下复制率提高,数量大幅增加,最终能够维持血糖稳态。我们的发现揭示了体内α细胞向p细胞转变的过程和机制,为临床上实现α细胞向β细胞转变进而实现胰岛原位再生提供线索和理论依据。