目的：动脉粥样硬化是威胁人类生命健康的主要疾病之一，脂质代谢障碍是动脉粥样硬化的病变基础。非诺贝特是临床上常用的一种降血脂药物，对脂质调节具有重要作用。有报道指出非诺贝特是PPARα的激动剂，它能通过激活PPARα的活性刺激下游脂质合成和代谢的相关基因，发挥调节机体脂质合成和代谢的作用。FGF21是一种主要由肝脏分泌的内分泌因子，其主要作用为调节糖脂代谢。动物实验证实 FGF21具有调节异常血脂等生物功效。PON1是对氧磷酶家族中的一员，血清对氧磷酶能够催化磷酸酯键的水解。近年来由于PON1与动脉粥样硬化的密切联系受到众多关注。研究发现，FGF21和PON1在动脉粥样硬化病理条件下表达会上调，那么在非诺贝特治疗后，这两者又将会有什么变化，它们会不会和非诺贝特的治疗有所关联？本文的主旨就是探究FGF21和PON1与非诺贝特对动脉粥样硬化治疗作用之间的联系。　　方法：⑴将8周龄雄性的apoE-/-小鼠随机分成两组，均给予高脂饲料喂养，四周后给实验组小鼠非诺贝特（150mg/kg）灌胃8周，另一组给予等体积注射用水灌胃处理作为对照组，每天定时灌胃一次。8周过后，用10％水合氯醛对小鼠腹腔注射进行麻醉，心脏取血，收集血清；取小鼠肝脏，心脏及脂肪组织以及主动脉，并记录各组织质量。将主动脉窦进行冰冻包埋，采用油红染色观察小鼠主动脉和主动脉窦脂肪堆积情况；ELISA试剂盒检测小鼠血清中FGF21蛋白水平；Q-PCR技术检测小鼠肝脏组织中FGF21mRNA表达水平；免疫组化观察肝脏中FGF21表达情况。⑵选取8周龄雄性的AKO小鼠和年龄性别匹配的DKO小鼠，将AKO小鼠和DKO小鼠随机分成两组，给予高脂饲料喂养，四周后给两组小鼠非诺贝特（150mg/kg）灌胃8周，每天定时灌胃一次。8周过后，用10%水合氯醛对小鼠腹腔注射进行麻醉，心脏取血，收集血清；取小鼠肝脏，心脏，脂肪组织以及主动脉，并记录各组织质量。将主动脉窦组织进行冰冻包埋，采用油红染色观察两组小鼠主动脉和主动脉窦脂肪堆积情况；酶标法检测血清TG、TC、HDL-C、LDL-c水平；提取主动脉组织总 RNA，采用 Q-PCR技术检测小鼠血管中 iCAM-1、VCAM-1、TNF-α、MCP-1这些促炎趋化因子和细胞因子的mRNA表达水平；试剂盒检测小鼠血清中iCAM-1、VCAM-1、TNF-α、MCP-1的蛋白表达情况。⑶取8周龄雄性FGF21基因敲除小鼠及相同遗传背景的野生型C57BL/6J小鼠，给予高脂饲料喂养，四周后给予非诺贝特（150mg/kg）灌胃8周，设立对照组并给予等体积注射用水灌胃处理，每天定时灌胃一次。8周后，小鼠腹腔注射10%水合氯醛麻醉，心脏取血，收集血清；取小鼠肝脏，心脏脂肪组织，记录各组织质量。Western blot技术检测四组小鼠肝脏中PON1蛋白表达水平；Q-PCR水平检测血清PON1mRNA表达水平。用酶标仪检测芳香酯酶和PON1活性；将状态良好的HepG2细胞用100μM的非诺贝特处理。分别用Q-PCR技术检测0h、6h、12h、24h、36h条件下FGF21和PON1mRNA表达的情况，用Western blot技术检测两者的蛋白含量。控制FGF21浓度一致，检测不同时间条件下PON1的表达水平和活性。控制FGF21刺激时间一致，检测不同浓度条件下PON1的表达水平和活性。　　结果：①整根动脉血管油红染色结果显示，非诺贝特给药组染上红色的面积明显比对照组少，即非诺贝特给药组的斑块累积少于对照组，且差异具有统计学意义。同样的，从主动脉窦的油红染色结果中我们可以明显看出，非诺贝特给药组的斑块累积明显减少，与对照组相比有显著性差异（P＜0.01）。Q-PCR结果表示，非诺贝特组肝脏组织中FGF21mRNA的表达水平明显升高，ELISA结果确认给药后FGF21蛋白含量也同样上升，且两组之间存在的差异具有统计学意义。对照组和非诺贝特喂养组的肝脏 FGF21的免疫组化染色表示，非诺贝特组的阳性结果要明显多过对照组，也就意味着在非诺贝特组小鼠肝脏中FGF21的表达水平高于对照组。②非诺贝特在AKO小鼠中发挥了很好的降低动脉粥样硬化斑块含量的作用，但是这种作用在DKO小鼠中显著减弱。从对比AKO小鼠和DKO小鼠中在非诺贝特治疗后斑块的减少比例中能够得出FGF21缺失减弱非诺贝特对AKO小鼠主动脉内的降脂作用。从对AKO小鼠和DKO小鼠主动脉窦的油红染色结果中我们也可以看出，在非诺贝特治疗后，主动脉窦中的脂肪含量有所减少，但是这种作用在FGF21缺失后被抑制。非诺贝特明显降低AKO小鼠中TC的含量（**P＜0.01），同样下调DKO小鼠中 TC的含量，但是DKO小鼠在非诺贝特处理前后差异并无统计学意义。AKO小鼠和DKO小鼠在非诺贝特处理后，TG、LDL-C含量均有所下降，但是在 DKO小鼠中下降的程度并没有在 AKO小鼠中那么显著。HDL-C在非诺贝特给药后在两组小鼠中均有所上升，同样的，在AKO小鼠中上升的更加明显。主动脉组织中的PCR结果分析表明在非诺贝特给药后，AKO小鼠中的iCAM-1、VCAM-1、TNF-α、MCP-1表达显着下降，相比而言，DKO小鼠中这些指标下降作用被削弱。与先前的研究相符合，非诺贝特处理后这些促炎趋化因子和细胞因子的循环水平也相应的下降，但在 DKO小鼠中并没有 AKO小鼠下降明显。③非诺贝特喂养组的对照小鼠体内 PON1的mRNA水平和蛋白含量显著上升， FGF21缺失抑制了非诺贝特上调PON1的效应。实验研究结果表明在FGF21敲除组的小鼠中，小鼠芳香酯酶与对氧磷酶的活性均有所下降,意味着FGF21不仅影响PON1的含量也影响着其活性；FGF21和PON1对于非诺贝特的刺激呈现时间依赖型增长。随着时间的延长，FGF21表达越高，而PON1表达在24h时最高。我们可以看到PON1的mRNA和蛋白水平对FGF21有一个时间依赖性增长。随着FGF21浓度升高，PON1的mRNA和蛋白水平也随之升高。PON1芳香酯酶活性同样对 FGF21呈时间依赖型增长，也随着 FGF21浓度的增加而增强，在50ng/ml时达到峰值。　　结论：非诺贝特通过上调肝脏中FGF21和PON1的表达发挥抗动脉粥样硬化作用。