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乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,慢性感染约3.5亿人,从急性一过性感染、慢性感染、重型化、肝硬化、肝细胞癌到肝功能衰竭等形成复杂的疾病谱。影响HBV感染后易感及转归的因素很多,包括宿主因素(种族、性别、年龄、基因多态性、免疫状态),病毒因素(基因型、准种复杂性、其他病毒如HCV、HDV、HIV的重叠感染等),环境因素(饮酒、行为和习惯、生活环境)等,具体机制不清。研究发现宿主因素在乙型病毒性肝炎的疾病表型中具有重要的作用。孪生子研究一直是遗传学与表型研究中的重要方法。单卵孪生子(monozygotic twins,MZ twins),两者共享基因型和早期发育环境,常表现出惊人的时空反应一致性,在多种疾病中表现出同病(comorbidity)和疾病表型一致性(concordance),遗传学通常利用MZ孪生子初步判断遗传因素对表型的影响,例如复杂疾病、心理、性格、行为等。我们在临床研究中发现,HBV感染后MZ孪生子也可以表现出表型不一致,且病毒因素的作用不大。最近的研究也提示大多数MZ孪生子的遗传特性并不是完全相同,归因于伴随着MZ孪生子一生的表观遗传学漂移(epigenetic drift)现象,即胚胎形成期的基因组印迹差异以及后天环境影响所致的表观遗传学修饰的累积。表观遗传学现象是指在生物的减数分裂和有丝分裂中无DNA序列变化的基因表达的稳定的可遗传的改变,包括DNA甲基化(DNA methylation)、组蛋白修饰(histone modification),及其导致的基因组印迹、基因沉默(gene)、X染色体失活/重构等,在基因表达调控、生殖发育、遗传进化以及生理病理现象中有密切的生物学意义,目前,表观遗传学研究及表观基因组研究已成为近年关注的热点问题。DNA的甲基化是基因组印迹的主要形式。CpG岛(CpG islands)甲基化后,基因表达受抑制而沉默。DNA的甲基化对哺乳动物的正常发育有重要的调控作用,并且这种调控很大程度上是通过CpG岛的甲基化和去甲基化起作用的。因此,全基因组DNA甲基化谱(methylome)的研究将增进我们对基因调控和人类基因组的认识。探索HBV感染后表型不一致相关的基因组CpG岛甲基化差异,有望为认识慢性HBV感染相关的表观遗传易感机制提供初步的思路。2001年8月至2005年12月,我们共收集随访36对HBV感染孪生子,20对孪