论文部分内容阅读
肝药酶包括Ⅰ相酶（细胞色素P450）和Ⅱ相酶（葡萄糖醛酸转移酶UDPG-T和谷胱甘肽-S-转移酶GSH-S-T）。在大多数情况下。进入体内的外源性分子经药酶作用后而解毒，但是在特定情况下。某些药物、毒物及致癌物在细胞色素P450催化下，代谢成为活性中间体（Reactive metabolites），与细胞内大分子物质结合，如核酸或蛋白质，造成肝细胞中毒损伤或突变或癌变。活性中间体亦可经药酶代谢后而解毒。因此，肝脏Ⅰ相酶和Ⅱ相酶的功能状态对药物的疗效和毒性有重大影响。 黄皮酰胺（Claus）和四氢黄连碱（THC）系分别从黄皮果树叶（Leavcs of Clausena Lansium（cour）Skeels）和中草药白屈菜（Chelidonium Majus L.）中提取出的生物碱。乙酰胡椒基乙胺（APE）系人工合成品。以往的研究表明这三种化合物有保肝及诱导细胞色素P450作用。本文系进一步研究这三种化合物对小鼠肝脏Ⅰ相酶和Ⅱ相酶的诱导作用，以及对扑热息痛（APAP）、苯并芘（BP）和黄曲霉毒素B1（AFB1）的代谢和毒性的影响。目的在于分析在Claus等影响下，肝药酶的功能状态与几种毒物的代谢活化及毒性关系。 实验表明，预先2小时给小鼠Claus 250mg／kg，THC 250mg／kg或APE150mg／kg 1次，对肝微粒体P450含量无明显影响，但显著抑制甲基苯异丙基苄胺-N-脱甲基酶的活性。体外实验表明，Claus、THC和APE(10-5～10-3M)明显抑制P450芳香烃羟化酶（AHH）活性，预先温孵10分钟抑制作用更强。酶动力学研究结果表明，THC，APE对AHH活性的作用属非竞争性抑制。用差示光谱法证明Claus与氧化态P450结合属Ⅰ型，THC和APE属Ⅱ型。Claus仅与PB诱导的P450形成代谢中间体（MI）络合物，THC和APE既与正常小鼠肝微粒体P450形成MI络合物，又与PB诱导的P450形成MI络合物，且峰值更高。由此可见，Claus、THC和APE由于与P450形成MI络合物而抑制P450活性。 结果还表明，连续给小鼠Claus、THC或APE 3天，明显提高肝微粒体P450含量及脱甲基酶活性。可见，Claus、THC和APE对肝微粒体P450有先抑制后诱导的双相作用。连续给药尚能显著增强小鼠肝UDPG-T、GSH-S-T活性。并提高肝GSH含量。从理论上推测，Claus、THC和APE的这些作用对肝脏的解毒能力会有有利的影