乳腺癌高度异质,虽然原发病灶都是乳腺,但临床表型各不相同。医生往往需要对不同临床表型的癌症患者制定特异性的治疗方案。对乳腺癌病人错误的分型和不当的治疗,将导致病人错失最佳治疗时机,导致预后较差,甚至可能发生复发和转移。目前现有的靶向治疗的方法疗效尚不理想,仍有较高的死亡率,尤其是对于恶型程度较高的三阴型乳腺癌,患者预后较差,治疗手段缺乏。对于乳腺癌复发的患者,目前的临床治疗手段尚无较好的疗效。因此,寻找新的乳腺癌诊断和治疗靶点,尤其是针对三阴型腺癌,对广大的乳腺癌病人至关重要。借助于日益发展的高通量组学技术和生物信息学,我们有机会通过对癌症基因组、表观遗传学组、转录组、蛋白质组和代谢组等多个层面数据的分析,挖掘有效的乳腺癌分型和预后标志物。癌症组织甲基化水平的异常在癌症早期就已发生,本研究利用乳腺癌患者甲基化数据,通过生物信息学分析,寻找在癌症组织和癌旁组织中差异甲基化的位点,并筛选出其中具有预后功能的甲基化位点。同时利用多组学数据,我们对预后差异甲基化基因的分型功能和预后能力加以验证,确保结果的可靠。对于优秀的潜在预后和分型标志物,我们利用生物信息学分析预测该标志物的生物学功能,以及其在癌症发生发展过程中的作用,并结合分子生物学实验加以验证。本研究以癌症的差异甲基化为基础,利用多组学数据,寻找潜在的预后和分型标志物,并辅以实验验证,为乳腺癌的精准治疗和药物开发提供理论基础。主要结果如下:(1)我们发现了整体甲基化水平在乳腺癌和正常癌症组织之间明显不同,在各个乳腺癌亚型中也有显著差异。利用差异分析和生存分析,我们找到313个单独在三阴型亚型中预后差异甲基化的位点,其中包括183个高甲基化和130个低甲基化位点;(2)利用多组数据,我们验证了差异甲基化预后基因具有良好的分型和预后能力;(3)通过多组学联合分析,筛选获得8个基因,这些基因在三阴型乳腺癌中差异甲基化并差异表达,且在甲基化和转录水平均表现出很好的预后能力,作为候选预后基因;(4)SNRPD1是候选的预后基因之一,与正常组织相比,SNRPD1在几乎所有癌症中均高表达。在乳腺癌中,SNRPD1在恶性程度较高的三阴型中表达更高;(5)共表达基因功能富集分析显示,SNRPD1除了参与mRNA剪接以外,还可能参与细胞周期等过程,并进一步参与癌症的发生发展和迁移过程;(6)我们使用Luminal细胞系MCF7和三阴型细胞系MDA-MB-231进行分子生物学实验,实验发现,SNRPD1沉默后,乳腺癌细胞系的细胞增殖减弱,细胞周期发生G1/S周期阻滞。SNRPD1共表达基因CCNA2转录水平显著下降,蛋白表达量显著下降,细胞对阿霉素耐药性增强。