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目的：探讨重症急性胰腺炎(SAP)模型大鼠甲状腺组织形态改变,探究PI3K/AKT通路在SAP大鼠甲状腺组织病程发展中的改变规律。探讨PI3K/AKT通路特异性抑制剂Wortmannin对SAP大鼠甲状腺组织病理影响,及阻断PI3K/AKT途径减轻SAP模型大鼠甲状腺组织损伤的量效关系。通过相对安全的有效剂量Wortmannin干预SAP大鼠,检测甲状腺组织中NF-κB激活水平,探究Wortmannin对SAP甲状腺损伤保护作用的具体机制。方法：第一部分：取SPF级雄性Wistar大鼠48只,分为SAP3h、6h、12h组、假手术组,剖腹后由胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠溶液以建立SAP大鼠模型。对照组即假手术组在开腹后仅翻动胰腺及十二指肠后即关腹,各组于指定时间点剖杀取材。免疫组化法分析对照组、SAP3h、6h、12h组的胰腺及甲状腺KT及p-AKT水平。仪器检测血清淀粉酶(amylase, AMY)、脂肪酶(lipase, LIP)、甲状腺素水平,HE染色观察并评价胰腺损伤程度,光镜HE染色及电镜观察甲状腺组织病理及超微病理改变。第二部分：取SPF级雄性Wistar大鼠共60只,分为以下6组：假手术操作+腹腔注射溶剂对照组(对照组,CON组),SAP手术造模+腹腔注射溶剂对照组(SAP模型组,SAP组),SAP手术造模+腹腔注射Wortmannin溶液处理组,即Wortmannin剂量分别为0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg组,分别为W1、W2、W3组。对照组、SAP模型组于造模前30 min腹腔注射5%DMSO (2ml/kg)水溶液,W1、W2、W3组于SAP造模前30 min腹腔注射由等量5%DMSO溶解的相应浓度剂量的Wortmannin溶液。造模完成后12h剖杀各组大鼠,并记录腹水量,血清淀粉酶(AMY)和血清脂肪酶(LIP)水平并观察胰腺组织病理学变化,从而确定最佳的Wortmannin的剂量。第三部分：雄性Wistar大鼠共计100只,分为一下组别：SAP甲状腺试验组(N=70)和SAP生存率试验组(N=30)。SAP甲状腺试验研究组的大鼠随机分为三组：对照组即假手术组(CON组,n=10),SAP模型组(SAP组,n=30),Wortmannin预处理组(SAP+Wortmannin组,n=30)。SAP组和Wortmannin预处理组分别设立3h、6h、12h共3个时间点。其中CON组和SAP组动物在造模术前30 min经由腹腔注射5%D MSO (2ml/kg)溶剂,而Wortmannin组则经腹腔注射相等体积的由5%DMSO溶解的Wortmannin(0.5mg/kg)。造模后于相应时间点分别剖杀并取血清、胰腺及甲状腺标本。Western blot检测胰腺及甲状腺组织AKT及p-AKT的表达水平,免疫组化测NF-kB p65表达水平,光镜下HE染色观察胰腺和甲状腺组织病理改变,ELISA法测血清淀粉酶(amylase, AMY)和脂肪酶(lipase, LIP),放射免疫法测血清甲状腺素水平。生存率观察试验组设置CON组、SAP组和Wortmannin组,各组处理操作同研究试验一,每组10只大鼠。观察记录各组大鼠生存率(病程24h)。结果：第一部分：随造模后SAP病情进展,模型大鼠血清胰腺指标：血清淀粉酶和脂肪酶水平明显上升,血清甲状腺T3、T4、FT3、FT4水平随病程进展降低,TSH水平无明确改变可见大量腹水,胰腺及胰周组织出现出血、水肿、坏死,胰腺病理学评分随造模时间逐渐升高,甲状腺组织可见腺泡结构破坏,间质增生、炎性细胞浸润等病理改变。CON组大鼠甲状腺组织p-AKT/AKT表达水平较低,SAP组与CON组相较甲状腺组织p-AKT/AKT表达随时间点3h、6h、12h顺序升高(P<0.05), AKT表达随时间点顺序降低(P<0.05)。第二部分：CON组动物无死亡情况,精神状况及活动能力正常,SAP血清AMY、LIPA值较CON组见明显上升(P<0.05),生存率较Wortamanin处理组组降低,高于W2及W3组；W1组腹水量、血清淀粉酶、血清脂肪酶值以及生存率较SAP组、W2、W3有显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)；W2组血清淀粉酶和血清脂肪酶值与SAP组、W1组比较均显著降低,但生存率较SAP组明显降低,腹水量明显增高,且变红、变黑,与W3组相比较血清脂肪酶、血清淀粉酶增较高,生存率和较高,腹水量较少,差异有统计学意义(P<0.05)；W3组血清淀粉酶和血清脂肪酶水平较SAP组、W1组、W2组明显降低,但大鼠的生存率较前两组的情况也明显降低,腹腔内的腹水量明显增高,差异有统计学意义(P<0.05)。第三部分：与SAP组比较PI3K/AKT通路抑制剂Wortmannin可显著降低重症胰腺炎大鼠血清AMY、LIP以及胰腺组织病理评分,减轻甲状腺组织病理损伤,提高SAP大鼠的生存率。SAP造模后甲状腺组织内NF-kB p65、p-AKT蛋白表达较对照组增加(P<0.05),AKT较对照组减少(P<0.05), Wortmannin可抑制PI3K/AKT通路激活,抑制NF-kB核转位,减少AKT磷酸化为p-AKT (P<0.05),从而降低大鼠胰腺及甲状腺损伤结构损伤。结论：SAP大鼠甲状腺组织AKT活化呈时间依赖性增强,大鼠胰腺及甲状腺病理损伤进行性加重,提示PI3K/AKT传导通路可能参与了SAP甲状腺伤的过程。腹腔注射给予0.5mg/kg的PI3K/AKT通路抑制剂Wortmannin可降低甲状腺腺泡细胞AKT磷酸化水平,改善生存率,改善SAP大鼠胰腺、甲状腺功能及结构损伤,是干预的相对最佳剂量。Wortmannin可能通过抑制PI3K/AKT通路激活,降低AKT磷酸化为p-AKT水平,降低甲状腺腺泡细胞NF-κB激活及核转位水平,改善SAP大鼠甲状腺功能,减轻甲状腺组织炎症损伤,从而在SAP相关性甲状腺损伤过程中发挥保护作用。