【摘 要】
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目的:此次研究旨在确定与脑胶质瘤铁死亡机制相关的预后基因,并建立脑胶质瘤患者的风险评分预测模型,为探寻脑胶质瘤疾病新的治疗靶点和治疗方案提供新思路。方法:本研究纳入CGGA（中国脑胶质瘤基因组图谱）数据库中含429例病人完整数据的m RNAseq693数据集作为构建模型的数据集一,含286例病人完整数据m RNAseq325数据集作为验证模型效能的数据集二,使用WGCNA（加权基因共表达网络分析）
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目的:此次研究旨在确定与脑胶质瘤铁死亡机制相关的预后基因,并建立脑胶质瘤患者的风险评分预测模型,为探寻脑胶质瘤疾病新的治疗靶点和治疗方案提供新思路。方法:本研究纳入CGGA（中国脑胶质瘤基因组图谱）数据库中含429例病人完整数据的m RNAseq693数据集作为构建模型的数据集一,含286例病人完整数据m RNAseq325数据集作为验证模型效能的数据集二,使用WGCNA（加权基因共表达网络分析）方法构建并筛选与脑胶质瘤预后相关特征呈现高度相关的模块基因并与铁死亡相关基因取交集,运用lasso-cox分析方法对交集基因进行分析得到最终的脑胶质瘤铁死亡相关预后基因,并使用Kaplan-Meier法计算生存曲线、多因素Cox比例风险模型、绘制ROC曲线、免疫浸润评分方法对结果进行检验,使用R语言（版本4.1.2）进行所有数据分析。结果:1.使用WGCNA方法构建基因共表达网络,识别出灰色无效模块和10个有效模块,通过与临床信息关联,找出与预后最相关的三个模块:black、magenta、green模块,三个模块合计共1572个基因。2.对于合计1572个基因的进行富集分析,GO富集分析显示,预后相关基因功能主要富集到了细胞周期、有丝分裂的细胞周期、有丝分裂的细胞周期过程、细胞分裂、细胞周期过程等条目。KEGG富集的主要通路包括细胞周期、ECM-受体的相互作用、局部粘连、p53信号传导途径、PI3K-Akt信号传导途径等通路。3.将1572个模块基因与588个铁死亡相关基因取交集得到合计41个基因进行lasso-cox回归分析,获得了5个与脑胶质瘤预后相关的铁死亡相关基因:AKR1C3、JUN、PVT1、SLC1A4、WIPI1作为研究的最终结果,并得到风险预测模型为:Risk Score=-0.00882*AKR1C3表达量+0.00057*JUN表达量+0.00258*PVT1表达量-0.00172*SLC1A4表达量+0.00416*WIPI1表达量,AKR1C3基因与SLC1A4基因是对于预后呈现保护效果的基因,随着两基因表达量下降,风险评分呈现上升趋势;JUN基因、PVT1基因、WIPI1基因是对于预后呈现危害效果的基因,随着三基因表达量上升,风险评分呈现上升趋势。4.对5个基因均绘制K-M生存曲线并利用log-rank检验方法进行检验,5个基因均存在统计学差异（P＜0.05）。绘制了基因表达与预后评分关系图,随着风险评分的增加,病例最终死亡的结局增多,生存时间明显下降,病人生存率明显降低,AKR1C3基因与SLC1A4基因是对于预后呈现保护效果的基因,两基因随着风险评分的增加表达量呈现下调趋势;JUN基因、PVT1基因、WIPI1基因是对于预后呈现危害效果的基因,三基因随着风险评分的增加表达量呈现上调趋势。5.通过第一次多因素Cox模型可以观察到5个基因（AKR1C3、SLC1A4、PVT1、JUN、WIPI1）均可以作为独立预后因素,与预后结局相关。通过第二次多因素Cox模型可以观察到5个基因通过风险评分模型计算得到的风险评分可以作为独立预后因素,与预后结局相关。利用ROC曲线对模型进行评价,在数据集一中第一年曲线下面积为0.73,第三年曲线下面积为0.81,第五年曲线下面积为0.81,随时间的推移,模型诊断能力逐渐提升,在数据集二中第一年曲线下面积为0.74,第三年曲线下面积为0.83,第五年曲线下面积为0.85。6.通过计算免疫浸润评分,对于预后呈现保护效果的基因AKR1C3基因与SLC1A4两个基因,随着保护基因表达量的增加,免疫浸润程度呈现下降趋势,两者之间呈负相关;对于预后呈现危害效果的基因JUN基因、PVT1基因、WIPI1基因三个基因,随着危害基因表达量的增加,免疫浸润程度呈现上升趋势,两者之间呈正相关。结论:1.研究通过WGCNA、lasso-cox回归筛选出与胶质瘤预后相关的铁死亡基因5个,分别是对预后有保护作用的AKR1C3基因与SLC1A4两个基因,对预后有危害作用的JUN基因、PVT1基因、WIPI1基因三个基因,5个基因均是独立的预后影响因素。2.构建了风险评分预后预测模型,Risk Score=-0.00882*AKR1C3表达量+0.00057*JUN表达量+0.00258*PVT1表达量-0.00172*SLC1A4表达量+0.00416*WIPI1表达量。
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