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研究背景：很多证据表明，阿尔茨海默病（AD）患者在病情发展过程中暴露于氧化应激之中，且酒精参与肝脏的氧化应激过程，同时饮酒也是AD的风险因子。然而，酒精是否参与脑组织氧化应激过程以及AD发病机制尚未完全明晰。在本研究中，Morris水迷宫行为测试显示：长期饮用高浓度酒精诱发大鼠空间学习记忆障碍。同时，我们发现：长期饮酒引起大鼠的脑组织氧化应激损伤，PP2A活性降低，GSK-3β的活性升高以及Tau蛋白Ser199、Ser396和Thr404位点的异常过度磷酸化。应用具有抗氧化损伤作用的化合物褪黑素同时处理饮酒大鼠，可逆转长期饮酒所致的大鼠空间学习记忆障碍，恢复PP2A与GSK-3β活性、以及Tau蛋白磷酸化水平。这些研究结果表明：长期饮酒通过诱导氧化应激，导致Tau蛋白的过度磷酸化和认知功能的障碍。 目的：探讨长期饮酒对大鼠Tau蛋白磷酸化修饰以及学习记忆的影响及其可能机制。 方法：雄性SD大鼠24只，清洁级，体重220±20g，四月龄，由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供，大鼠随机分为四组：正常对照组8只（给予生理盐水，连续五周）；模型组8只（灌胃给予粮食酒（衡水老白干52°）4ml/kg/day，连续五周）；治疗组8只（灌胃给予粮食酒4ml/kg/day+ Melatonin40μg/day，连续五周），20-25℃饲养，所有动物均自由饮水和摄食，五周后通过水迷宫实验检测大鼠学习记忆，处理动物。 结果： （1）与对照组相比，长期饮酒大鼠无论在海马还是皮质，SOD水平显著性（p<0.05）降低，MDA水平显著性（p<0.05）升高，褪黑素治疗组没有显著性改变，提示长期饮酒导致大鼠大脑氧化应激，而褪黑素具有明显的对抗饮酒所致的氧化应激。 （2）酶活性检测：与对照组相比，长期饮酒大鼠无论在海马还是皮质，PP2A的活性显著性（p<0.05）降低，GSK-3β活性显著性（p<0.05）升高。用褪黑素处理之后，相对于长期饮酒大鼠，PP2A的活性有升高的趋势，GSK-3β活性有降低的趋势。 （3）Western Blotting结果显示：与对照组相比，长期饮酒大鼠Tau蛋白的Ser199，Ser396，Ser404位点磷酸化水平显著性（p<0.05）升高，PP2Ac Y307位点磷酸化水平显著性（p<0.05）升高，PP2Ac309位点甲基化水平没有显著性改变。褪黑素处理可逆转长期饮酒大鼠所致的皮质区域PP2Ac Y307位点磷酸化水平的升高。 （4）Morris水迷宫结果显示：在六天的训练后，与对照组相比，长期饮酒大鼠六天学习过程中寻找平台的时间比对照组时间延长，第七天空间搜索实验(spatial probe test)的结果显示：各组游泳速度没有明显差，但长期饮酒大鼠穿越平台的次数明显减少，找到平台的时间明显比延长。用褪黑素治疗之后，可以恢复上述指标。提示长期饮酒导致大鼠学习记忆发生障碍，用褪黑素治疗长期饮酒大鼠之后，可逆转长期饮酒所致的大鼠空间学习记忆障碍。 结论：长期饮酒诱导大鼠大脑产生氧化应激、PP2A活性降低、GSK-3β活性升高，进而导致大鼠Tau过度异常磷酸化以及认知功能障碍。而抗氧化物褪黑素则可逆转长期饮酒导致的大鼠Tau过度异常磷酸化以及认知功能障碍。