非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD),是当今最普遍的肝脏疾病,世界3～5%人口受此病困扰。慢性炎症作为主要的病因,推动NAFLD从肝单纯脂肪变性(steatosis)逐渐向非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纤维化、肝硬化进展,严重威胁人类健康。但是,至今尚无药物获得监管部门的批准。视黄醇X受体α(RXRα)是核激素受体超家族中一类非常特殊的成员。在配体调控下,RXRα通过基因型功能和非基因型功能,广泛参与多种重要的生物学过程。同时,大量文献报道,RXRα在炎症和代谢性疾病的发生进展中发挥着重要作用。因此,开发靶向核受体RXRα的抗炎小分子药物对于治疗NASH具有重大意义。本论文旨在研究舒林酸衍生物K-80003靶向RXRα的抗炎机制。实验结果显示,在多种炎症因子诱导的细胞炎症模型中,K-80003能抑制核因子κB(Nuclear factor-kappaB,NF-κB)通路激活、逆转IκKBα降解和阻断p65细胞核定位,发挥RXRα依赖的抗炎作用。同时,K-80003可抑制IL-1β引起的TRAF6,一种炎症信号通路中重要的支架蛋白和关键的泛素连接酶,泛素化。在缺乏蛋氨酸/胆碱饲料喂养(Methionine-Choline-Deficient,MCD)的NASH动物模型中,K-80003显著抑制肝脏脂滴堆积和炎症。在IL-1β诱导下,修饰后的RXRα(非全长的RXRα)与细胞质中的TRAF6相互作用。K-80003显著抑制该相互作用,导致NF-κB通路失活,抑制炎症。另外RXRα/LBD区域和TRAF6/TRAF区域与RXRα与TRAF6的细胞质共定位密切相关。K-80003抑制IL-1β引起的RXRα与TRAF6核外共定位与RXRα/LBD区域有关,且与RXRα/1-235区域无关。本论文有效评估靶向RXRα的小分子化合物K-80003抗炎活性,揭示K-80003通过抑制RXRα与TRAF6相互作用发挥抗炎功能的这一新机制。该研究显示,RXRα及其配体在调控炎症反应中发挥的积极作用,揭示了 RXRα可作为治疗NASH的潜在药物开发靶点,为进一步开发K-80003为NASH药物提供了有力的理论基础,为预防和治疗NASH带来新思路。