红芽木中通过核受体RXR、TR3介导肿瘤细胞凋亡的活性成分研究

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本文综合运用多种现代色谱学分离手段,对红芽木60%乙醇提取物进行了较为系统的研究,从中分离得到化合物47个。通过现代波谱学方法(UV.IR.MS. 1H NMR、13C NMR和2D NMR)结合其理化性质,鉴定了它们的结构,分别为:1,7-二羟基-双苯吡酮(1,7-dihydroxyxanthone)(1),1,5-二羟基-6-甲氧基-双苯吡酮(1,5-dihydroxy-6-methoxyxanthone)(2),1,7-二羟基-8-甲氧基-双苯吡酮(1,7-dihydroxy-8-methoxyxanthone)(3),1,6-二羟基-7,8-二甲氧基-双苯吡酮(1,6-dihydroxy-7,8-dimethoxyxanthone)(4),1,3,7-三羟基-双苯吡酮(1,3,7-trihydroxyxanthone) (5),1,3,6-三羟基-5-甲氧基-双苯吡酮(1,3,6-trihydroxy-5-methoxyxanthone)(6),1,3,6-三羟基-7-甲氧基-双苯吡酮(1,3,6-trihydroxy-7-methoxyxanthone) (7),1,4,7-三羟基-双苯吡酮(1,4,7-trihydroxyxanthone)(8),1,4,8-三羟基-双苯吡酮(1,4,8-trihydroxyxanthone)(9)*,1,3,7-三羟基-8-甲氧基-双苯吡酮(1,4,7-trihydroxy-8-methoxyxanthone)(10),1,7-二羟基-4-甲氧基-双苯吡酮(1,7-dihydroxy-4-methoxyxanthone)(11),1,6-二羟基-4,7-二甲氧基-双苯吡酮(1,6-dihydroxy-4,7-dimethoxyxanthone)(12)*,1,2-二甲氧基-3,7,8-三羟基-双苯吡酮(1,2-dimethoxy-3,7,8-trihydroxyxanthone)(13)*,1,3,7-三羟基-2-(3-甲基丁-2-烯基)-双苯吡酮(1,3,7-trihydroxy-2-(3-methylbut-2-enyl)xanthone)(14),1,3,7-三羟基-2,4-二(3-甲基丁-2-烯基)-双苯吡酮(1,3,7-trihydroxy-2,4-bis(3-methylbut-2-enyl)xanthone)(15),cudratricusxanthone E(16),γ-mangostin(17),dulcisxanthone B(18),α-mangostin(19),β-mangostin(20),1,6,7-三羟基-2-(3-甲基丁基-2-烯)-3-甲氧基-8-(3-羟基-3-甲基-丁基)-双苯吡酮(1,6,7-trihydroxy-2-(3-methylbut-2-enyl)-3-methoxy-8-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-xanthone)(21)*,1,3,5-三羟基-4-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯基)-双苯吡酮(1,3,5-trihydroxy-4-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)xanthone)(22),1,3,7-三羟基-2-(3-甲基丁-2-烯基)-4-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯基)-双苯吡酮(1,3,7-trihydroxy-2-(3-methylbut-2-enyl)-4-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)xanthone)(23),1,3,6,7-四羟基-2-(3-甲基丁基-2-烯)-4-(-3,7-二甲基辛基-2,6-二烯)-双苯吡酮(1,3,6,7-tetrahydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3,7-dimethylcota-2,6-dienyl)-xanthone) (24)*, cochinchinone B (25),1,3,7-三羟基-2-(3-甲基丁-2-烯)-8-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯)-双苯吡酮(1,3,7-trihydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-8-(3,7-dimethylcota-2,6-dienyl)-xanthone) (26)*, isocudraniaxanthone A (27), isocudraniaxanthone B (28),5-O-methyl-2-deprenylrheediaxanthone B (29),1,5-二羟基-4’,4’-二甲基-6’-羟基-4,5-二氢吡喃-(2’,3’:3,4)-双苯吡酮(1,5-dihydroxy-4’,4’-dimethyl-6’-hydroxy-4,5-dihydropyrano (2’,3’:3,4)xanthone) (30), xanthone V1 (31), garcinone B (32), cratoxylumxanthone A (33), cochinchinone J (34), cochinchinone G (35),1,7-二羟基-2-(3-甲基丁-2-烯基)-3-O-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯基)-双苯吡酮(1,7-dihydroxy-2-(3-methylbut-2-enyl)-3-O-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)xanthone) (36)*,2-羟基-1,4-二甲氧基-7-O-α-D-吡喃葡萄糖-双苯吡酮(2-hydroxy-1,4-dimethoxy-7-O-β-D-glucopyranosylxanthone) (37)*,7-羟基-1,4-二甲氧基-2-O-β-D-吡喃葡萄糖-双苯吡酮(7-hydroxy-1,4-dimethoxy-2-O-β-D-glucopyranosylxanthone) (38)*,4-O-β-D-吡喃葡萄糖-2’,3,6’-三羟基-二苯基酮(4-O-β-D-glucopyranosyl-2’,3,6’-trihydroxybenzophone)(39)*,(+)-‘异落叶松树脂醇-9-0-β-D-葡萄糖苷((+)-isolariciresinol-9-O-β-D-glucopyranoside) (40), (+)-5-甲氧基异落叶松树脂醇-9-O-ββ-D-葡萄糖苷((+)-5-methoxyisolariciresinol-9-O-β-D-glucopyranoside) (41), (+)-lyoniresinol-9-O-β-D-glucopyranoside (42), (+)-儿茶素((+)-catechin)(43),(-)-表儿茶素((-)-epicatechin) (44), procyanidin B2 (45),木犀草素(luteolin) (46),异槲皮苷(isoquertin) (47)。其中,10个化合物(9、12、13、21、24、26、36-39)为新化合物,11个化合物(1、4、7、14、16、27-29、31、32、47)为首次从黄牛木属中分离得到。对分离得到的42个化合物进行了RXRa转录活性测试。结果显示15个化合物(3,7,10,11,16,18,21,24,25,27-31,39)具有不同程度的RXRa转录抑制活性。初步的构效关系研究发现,在C-3,C-4位骈合有五元或六元氧杂环结构的双苯吡酮类化合物具有强的RXRa转录抑制活性。在随后开展的双苯吡酮类衍生物研究中,在C-3,C-4位骈合有五元或六元氧杂环结构的双苯吡酮类衍生物均显示出很强的RXRa转录抑制活性。这进一步证实前述推测。此外,还测定了32个化合物对肺癌细胞H460中TR3受体的mRNA诱导表达作用。结果显示,在1μmol/L浓度下,11个化合物(2-3、5-6、8、16-17、21、26、28和29)可显著诱导肺癌细胞H460中TR3受体的mRNA表达水平。对活性测试结果进行比较发现,多个双苯吡酮类化合物既可以抑制RXRa的转录活性,又可以诱导TR3的mRNA的表达。但这些化合物是否通过调控RXRa/TR3异源二聚体而发挥诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制,还有待进一步研究。
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