旋花科树脂糖苷类成分的导向发现及活性研究

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天然产物来源的药物是创新药物研制的重要突破口之一,具有独特分子结构的天然药物所呈现出的药理活性也往往具有活性高、选择性好的特点。树脂糖苷类化合物也是一类结构特殊,具有两性性质的天然产物,是旋花科植物的特征次生代谢产物,具有多种药理活性。我们利用LC-HRMS检测,建立了导向分离树脂糖苷类化合物的方法,确定治疗肝炎的马蹄金(Dichondra repens),治疗感冒、咽喉炎及急性结膜炎的篱拦网(Merremia hederacea),具有补益作用的菟丝子(Cuscuta chinensis),以及作为泻药的黑丑(Pharbitis nil)中含有树脂糖苷类成分。于是,我们展开了对以上旋花科药用植物的树脂糖苷类成分研究。运用Chromatorex C18、 Chromatorex C8、 Chromatorex NH2、 MCI gel CHP-20P、TSK gel Toyopearl HW-40 F、Sephadex LH-20、和硅胶等柱色谱及半制备高效液相色谱等分离手段对上述四种植物的提取物进行系统的分离纯化,通过波谱学技术、单晶衍射、及酸碱水解反应、Mosher反应等化学方法鉴定了82个化合物,其中新化合物34个,一种新颖结构类型。新化合物类型包括树脂糖苷类、倍半萜类、单萜类、吲哚生物碱以及酚性化合物。  从篱拦网(Merremia hederacea)的石油醚层和水层中共分离鉴定了19个化合物,包括13个树脂糖苷类化合物(1-13),2个酚性化合物(14,19),3个生物碱类化合物(16-18)和其它化合物(15)。其中11个化合物为新化合物,19个化合物均为首次从该植物中报道。化合物1-10为新树脂糖苷类化合物,为首次报道于该植物,具有多种结构类型,包括18元内酯(1-4,7-8),19元内酯(5,6)和开环树脂糖苷酸(9,10)。化合物14为一个新的酚性化合物。  从马蹄金(Dichondra repens)的脂溶性部位主要分离得到了7个新开环树脂糖苷酸类(20-26)和三萜类(27)化合物;从水溶性的部位分离得到了多种结构类型的化合物,包括单萜糖苷(30),倍半萜及其糖苷(28,29),香豆素苷(31,32),木脂素(36,37,39),紫罗兰酮类(33,34),三萜皂苷(38)和其他类化合物(35,40)。化合物24,25具有在树脂糖苷类化合物中未报道的21元大环内醚结构类型。  从黑丑(Pharbitis nil)的脂溶性部位共分离得到10个新树脂糖苷类化合物。其中,化合物41和50为具有19元内酯环的树脂糖苷,化合物42-49为具有18元内酯环的树脂糖苷。其修饰脂肪酸多为长链饱和脂肪酸,可能与药材来源于植物种子相关。  从菟丝子(Cuscuta chinensis)的脂溶性部分分离得到了树脂糖苷类(53-56),木脂素类(57-58)和黄酮类(59-61)化合物。从水溶性部分分离得到了酚酸类(62,65-69,73,74),生物碱及核苷类(63,64,70,72),木脂素苷类(75-77)及皂苷类(78-82)化合物。从菟丝子中获得的树脂糖苷类具有糖端基未成苷的独特的结构类型。  将分离得到的树脂糖苷类化合物进行进一步的药理活性研究。化合物在25μM时均显示出对耐药癌细胞KB/VCR不同程度的逆转MDR活性(0.9-139倍),其中化合物12活性最佳(139倍)。此外,不同结构类型的树脂糖苷均对α-HL造模的小鼠具有延长其存活时间的作用,其中18元环的树脂糖苷(8)活性最佳,其作用机制有待进一步的探索。
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