【摘 要】
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研究背景和目的:肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,是世界上癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。对于NSCLC患者来说,早期诊断及根治性手术治疗,其预后较好。但是大多数患者初次诊断时已属晚期,失去手术机会。他们的治疗主要依靠化疗、靶向及免疫等治疗,患者获益有限。最新的临床研究证实,NSCLC的5年总体生存率仅为16%。因此,对于NSCLC的发生和发展机制的进一步研究
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研究背景和目的:肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,是世界上癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。对于NSCLC患者来说,早期诊断及根治性手术治疗,其预后较好。但是大多数患者初次诊断时已属晚期,失去手术机会。他们的治疗主要依靠化疗、靶向及免疫等治疗,患者获益有限。最新的临床研究证实,NSCLC的5年总体生存率仅为16%。因此,对于NSCLC的发生和发展机制的进一步研究,并基于此开发NSCLC的新治疗药物和策略具有重要意义。环状RNA（circ RNAs）是一类以共价闭合环为特征的非编码RNA,源自前体m RNA外显子等的反向剪接。环状RNA的生物学功能广泛。虽然已有一些研究报道了环状RNA在NSCLC肿瘤发生和进展中的作用,但大多数环状RNA在NSCLC进展中的潜在作用仍不清楚,需要进一步研究。高迁移率族蛋白2（high-mobility group box 2,HMGB2）是一种核蛋白,普遍存在于人类,负责染色质结构域的活性状态。HMGB2在多种肿瘤中的致癌作用已经得到了广泛的研究和证实,然而由HMGB2衍生出的环状RNA的生物学功能仍然是未知的。因此,我们计划研究由HMGB2衍生出的环状RNA在NSCLC中潜在的作用。方法:使用qRT-PCR检测8对NSCLC组织及其配对的正常组织中由HMGB2衍生出的环状RNA的表达谱,筛选出hsa＿circ＿0071452（circHMGB2）。然后使用q RT-PCR检测120例NSCLC组织和配对的正常肺组织中circHMGB2的表达量,分析circHMGB2的表达与患者的临床病理特征及预后的相关性。circHMGB2在NSCLC中的生物学功能通过Transwsell、划痕实验、CCK-8、克隆形成试验及裸鼠皮下瘤模型进行检测。使用小鼠LLC细胞系,构建免疫功能完善的小鼠模型。予以抗PD-1治疗,观察肿瘤生长情况及抑制率。流式细胞术和免疫组化检测皮下瘤中免疫细胞浸润的情况。最后,我们通过circ RNA沉淀、RNA免疫共沉淀、荧光素酶报告基因试验和RNA pull-down试验来探索circHMGB2促进NSCLC进展的潜在机制。结果:HMGB2衍生出三个circ RNA（hsa＿circ＿0071454、hsa＿circ＿0071452、hsa＿circ＿0071453）,其中circHMGB2（hsa＿circ＿0071452）的表达量明显上调（P＜0.001）。在120例NSCLC组织和配对的正常肺组织中,circHMGB2在104例NSCLC组织中的表达量高于正常组织。其中,circHMGB2的表达水平高于正常组织两倍以上的有57例。circHMGB2的表达与患者肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期相关（p＜0.05）。生存分析证实circHMGB2表达与患者总体生存和复发密切相关（p＜0.05）。多因素Cox回归分析显示,circHMGB2表达是NSCLC患者独立预后因素。circHMGB2对NSCLC细胞的侵袭和迁移能力没有显著的影响（P＞0.05）,但是对NSCLC细胞的增殖有显著的影响（p＜0.05）。在免疫功能完善的小鼠模型中,circHMGB2过表达显著促进NSCLC的生长（p＜0.01）。流式细胞术分析皮下接种LLC-circHMGB2细胞的肿瘤中免疫细胞浸润情况,CD8+T细胞（p＜0.05）、DC细胞（p＜0.05）和NK细胞（p＜0.05）明显低于对照组,而CD4+T细胞（p=0.8392）、TAM（p=0.8811）、Treg（p=0.7638）细胞则没有差异。此外,我们发现circHMGB2的上调降低了抗PD-1治疗的疗效（P＜0.0001）。在机制上,circHMGB2通过海绵样吸附mi R-181a-5p解除了其对下游CARM1的抑制,从而导致NSCLC的免疫逃逸和抗PD-1治疗的耐药。结论:circHMGB2过表达重塑NSCLC的免疫微环境和促进抗PD-1治疗耐药,参与NSCLC进展,有望成为NSCLC患者预后的新的生物标志物和潜在的治疗靶点。
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