乳腺癌和卵巢癌这两种癌症对女性健康有着严重威胁。大多数乳腺癌和卵巢癌都与乳腺癌易感基因（BRCA-1/2）有关。当BRCA基因发生突变后,将有极大概率患上乳腺癌或卵巢癌。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）是真核生物中广泛参与DNA复制、转录、细胞凋亡等多过程的酶,且密切参与DNA的分子应答修复过程,在各种癌细胞中均高表达。在正常细胞中,当DNA因内源性或外源性因素受到损伤后,细胞会通过同源重组修复机制对DNA损伤进行修复,维持DNA的稳定性。此外,细胞还可以通过DNA损伤应答机制来修复DNA损伤。研究表明,BRCA基因突变导致的乳腺癌和卵巢癌细胞中缺乏DNA损伤的同源重组修复机制,只能依赖PARP介导的DNA损伤应答修复机制。当PARP酶活性受到抑制时,DNA损伤应答修复过程将无法进行。因此通过抑制PARP酶的活性,可以阻碍癌细胞中DNA的修复过程,导致合成致死效应,达到特异性地杀死BRCA基因突变的癌细胞的目的。本论文基于一种处于临床III期的PARP抑制剂药物维利帕尼（Veliparib,ABT-888）的X射线共晶体结构图,对其进行结构改造,以期得到具有高活性的PARP抑制剂化合物。本论文共设计并合成了16个以3-吡咯烷基苯并咪唑甲酰胺为母体的新型化合物作为潜在的PARP抑制剂。PARP抑制实验表明,合成的化合物对PARP-1和PARP-2均有明显的抑制活性,其中活性最好的化合物11d对PARP-1和PARP-2的IC₅₀达到3.6 n M和3.2 n M;化合物11f对PARP-1和PARP-2的IC₅₀达到3.9 n M和4.2 n M,均与阳性对照药物维利帕尼接近。细胞增殖抑制实验表明,化合物对BRCA-1突变的MDA-MB-436乳腺癌细胞系与BRCA-2突变的CAPAN-1胰腺癌细胞系均有明显的抑制活性。其中,活性最好的化合物11f对MDA-MB-436的IC₅₀达到了17.4μM,效果优于奥拉帕尼的IC₅₀值30.2μM。更突出的是,11f对CAPAN-1的IC₅₀达到了11.4μM,而两种已知的PARP抑制剂奥拉帕尼与维利帕尼对此细胞系均未体现出明显的抑制活性(IC₅₀>100μM)。分子模拟对接实验表明,合成的化合物11f能够与PARP-1的活性位点有效结合,侧链可以插入PARP-1的疏水口袋,达到抑制PARP-1酶活性的目的。总之,本论文合成的化合物11f,有良好的PARP抑制活性和细胞增殖抑制活性,具有潜在的抗肿瘤应用价值。