当今,构建碳碳键的偶联反应在有机合成反应中有着重要的作用。这类偶联反应主要包括Suzuki反应,Heck反应,Negishi反应和Stille反应。2010年,诺贝尔化学奖授勋于Heck,Negishi和Suzuki三位化学家,用于表彰他们三位在‘钯催化交叉偶联反应’中作出的杰出贡献-该研究成果使人类能有效合成复杂的有机物。在碳碳偶联反应中,有机硼化物是一种较为重要的合成原料。其中有机硼化物应用较为广泛的是有机硼酸,它广泛存在于Suzuki偶联反应、Heck偶联反应等反应中。而在我们的研究中,有机硼酸就扮演着重要的角色。而我们的研究成果主要包括三部分。1.在无外加过渡金属催化剂条件下,芳基卤化物与芳基硼酸的偶联反应目前,Suzuki偶联反应对于形成新的碳碳键的偶联反应中非常实用。在过去40年的发展中,Suzuki偶联反应一直得到不断的完善,现在无论在工业合成中还是实验室的小规模合成中都已经很成熟了。然而,Suzuki反应总是在外加过渡金属的催化下进行的,有时候还需要比较昂贵的配体参与反应。过渡金属的参与,使得该反应不是那么符号绿色化学的概念。2015年,绿色化首次在中央政治局会议上提出,因而,化学的绿色化也是我们一直所追求的理念。从而我们想,如果不外加额外的过渡金属的条件下,那么芳基或烷基硼酸与芳基或烷基卤化物能否发生类似于Suzuki反应一样的偶联反应。出于对此研究的兴趣,进行了无外加过渡金属催化的偶联反应的研究。首先,将4-甲基苯硼酸(0.2 mmol,1.0 equiv)作为反应底物,碘苯(0.6 mmol,3.0 equiv)和氢氧化钾(0.6 mmol,3.0 equiv)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.0 mL,0.2 M)溶剂中,然后该反应液在120 ~oC条件下进行搅拌。反应24小时后,经过检测并没有得到我们预想的二联芳基产物。在此基础上我们进行了反思,同时也尝试了一下其他的溶剂,碱以及温度。经过一系列的条件筛选(部分筛选条件见第二章Table 2-1),最终找到的最优条件是:氢氧化钾(0.6 mmol,3.0 equiv),乙醇(1.0 mL,0.2 M),80 ~oC。在最优条件下我们同时也进行了底物拓展(见第二章Table 2-2和Table 2-3),从中我们发现即使一些位阻较大的底物也可以得到较好收率的欧联产物。随后我们也对该反应的反应机理进行了猜测和验证。首先我们猜测该反应的反应机理可能是自由基过程,因此在最优条件下我们在反应中又另加了自由基抑制剂TEMPO和BHT,而结果显示产物收率都比未添加自由基抑制剂的时候低,但是这并不能说明此反应机理是自由基过程,因为即使添加了自由基抑制剂后,反应物的产物为20%-30%(BHT)和50%-60%(TEMPO),因而我们并不能确定是否为自由基机理的过程。另外,我们猜测该反应机理就是Suzuki反应历程,之所以这么猜测是因为在碱的成分表(见第二章Figure 2-1)中有一些过渡金属的存在。因此该反应的具体的机理,现在我们仍不确定,这需要我们的进一步的探索。2.降冰片二烯及其衍生物与芳基硼酸的偶联反应降冰片烯和降冰片二烯是一种典型的环烯烃,环双键的存在使得该类化合物结构具有很大的环张力,关于降冰片烯及其衍生物的研究报道一直很少。直到1997年,Catellani发现在金属化芳环的邻位碳氢活化官能团化的过程中,降冰片烯作为外部介导基团对该反应具有重要的作用。该发现使得有关降冰片烯及其衍生物的研究越来越受到人们关注。在2015年,Yu和Dong相继在Nature和JACS报道了芳环化合物的间位碳氢活化官能团化的反应,此类反应均是在降冰片烯参与下进行的。降冰片烯的这些作用使得人们越来越对降冰片烯产生了兴趣,并且对于降冰片烯衍生物的合成以及对其性质的性能研究也产生了浓厚的兴趣。2001年,Kosugi研究了降冰片二烯与烯基硼酸酯的偶联反应,从而合成了一系列降冰片烯衍生物(见第一章Scheme 1-27)。第二年,Goodson合成了一种带有双芳环结构的降冰片烯衍生物,所用的底物是降冰片二烯,卤代芳烃和芳基硼酸,并且也报道了一个可能的反应机理(见第一章Scheme 1-29)即:卤代芳烃1-88与金属钯化合物偶联形成化合物1-89,随后降冰片烯衍生物1-90插入到芳环和金属钯的中间形成新的化合物1-91,在此之后,该化合物中金属钯上的L掉下去以后形成化合物1-92,在芳基硼酸的芳基的进攻下,金属钯上的卤素原子被脱掉形成化合物1-93,最后金属钯上的芳环转移到降冰片烯衍生物上,同时金属钯从降冰片烯衍生物上脱掉后形成产物1-94。2017年,我们组也报道了一种用超碱体系进行降冰片烯直接官能团化的方法,合成了一系列取代的降冰片烯衍生物,不一样的是这些产物是指向性的单取代产物,并且产物中降冰片烯或者降冰片二烯的双键没有被破坏,并且在此后我们也有研究其他降冰片烯类化合物。本部分主要介绍的是降冰片烯类化合物与芳基硼酸的偶联反应。首先,降冰片二烯(0.6 mmol,3.0 equiv),对甲基苯硼酸(0.2 mmol,1.0 equiv),氯化钯(0.02mmol,0.1 equiv),碳酸钾(0.4 mmol,2.0 equiv),乙酸钾(0.4 mmol,2.0 equiv)和氟化铯(0.4 mmol,2.0 equiv)加入到二氧六环(1.0 mL,0.2 M)中,随后反应液在100 ~oC进行搅拌。24小时后,经过核磁、柱层析分离以及X-Ray单晶衍射等方法我们确认得到的是降冰片二烯其中的一个双键被打开并且在这两个碳上分别连着一个4-甲基苯基的产物,但是在该条件下,其产物的产率不到10%。因此,在此研究的基础上我进行了条件的筛选(部分条件筛选见第三章Table 3-1)。最终,我们筛选出的最优条件是5%Pd/C(0.02 mmol,0.1 equiv),碳酸钠(0.6mmol,3.0 equiv),甲苯(1.0 mL,0.2 M),70 ~oC。在最优条件下我们进行了芳基硼酸的底物拓展(见第三章Table 3-2)和降冰片二烯的底物拓展(见第三章Table3-3)。在Goodson的反应中用到的芳基源是芳基卤代烃和芳基硼酸,而我们的反应中的芳基源只有芳基硼酸,与Goodson的反应相比较我们的原料更为绿色化,并且我们的反应条件相对Goodson的条件来说相对更加温和一些。关于该反应的反应机理我们也做了相应的探究。首先在最优的条件下,原料除了降冰片二烯和对甲基苯硼酸外,又添加了碘苯。检测结果显示,产物有对甲基苯基双取代的降冰片烯和苯基、对甲基苯基双取代的降冰片烯,并且这两种产物的产率相等,因此,我们猜测该反应的反应机理类似于2002年Goodson曾报道过的那个机理,所不同的是开始时是芳基硼酸与金属钯的偶联。总的来说,我们发现了一种相对绿色化的合成降冰片烯衍生物的方法,并且在该条件下,反应产率也不错。另外,在这个条件下还合成了降冰片烷衍生物。自1997年Catellani报道的有关在邻位碳氢活化中降冰片烯起到了一定的作用以来,有关降冰片烯参与的邻位碳氢活化反应的研究越来越多。2015年,Yu和Dong分别报道的降冰片烯对间位碳氢活化反应的影响,使得人们不仅对降冰片烯产生了浓厚的兴趣,而且也开始对降冰片烯衍生物也产生了一定的影响。而我们合成的这类产物就是降冰片烯衍生物,接下来将要详细的介绍关于该类降冰片烯衍生物的应用研究。3.芳基双取代的降冰片烯的应用性的探究在芳香化合物带有的特殊官能团的邻位上烷基链的方法被广泛用于药物分子合成中,比如,Imatinib,Sonidegib,Palbociclib,Ceritinib,Alectinib等(具体结构见第四章Figure 4-1)抗癌药。最近几年,有关导向基团在特定的位置进行C–H官能团化的方法越来越受到人们的高度重视,并且这类研究也极具挑战性。最近几年,我们课题组也有相关的研究,我们的研究底物用的是最为简单的N-甲氧基苯甲酰胺,该底物在过渡金属的作用下通过邻位C-H活化和官能团化的方法合成各种类型的酰胺类化合物的衍生物。去年,我们课题组就报道了一篇关于在过渡金属钯的作用下,通过对N-甲氧基苯甲酰胺的邻位的C-H活化,实现了选择性邻位烷基化反应,并且可以导向性的合成单取代的邻位烷基化的产物,而这一过程的实现是在降冰片烯衍生物的作用下实现的。这一研究的发现以及成功的发表,使得我们对降冰片烯类化合物在碳氢活化中的作用更为感兴趣了。因此,我们合成了一系列的上述2中表述的降冰片烯衍生物,并且对这类降冰片烯衍生物的应用性产生了浓厚的兴趣。在合成那批降冰片烯衍生物后我们通过一系列的反应检测了一下该类化合物的在N-甲氧基苯甲酰胺的邻位的C-H活化中的应用性。首先,N-甲氧基苯甲酰胺(0.2 mmol,1.0 equiv),碘丁烷(1.2 mmol,6.0 equiv),醋酸钯(0.02 mmol,0.1 equiv),醋酸铯(0.6 mmol,3.0 equiv),特戊酸(0.4 mmol,2.0 equiv),配体(0.2 mmol,1.0 equiv)(见第三章Table 4-1中的4-16至4-20)加入到均三甲苯中在120 ~oC条件下进行搅拌。24小时后进行检测,结果发现N-甲氧基苯甲酰胺邻位双取代产物的产率大于单取代的产物,并且配体4-17的选择性最好。后来我们又进行了不同时间下各配体对N-甲氧基苯甲酰胺的邻位单双取代的选择性的比较,结果见第三章Figure 4-2。从这个曲线图中我们可以看出,当不加底物时原料反应的很少。虽然在配体4-16,4-19,4-20参与的反应下选择性不太好,但是最起码原料几乎没有剩余。而该反应在配体4-17的作用下不仅原料被消耗完了,另外在大概五个半小时的时候,生成的双取代产物开始比单取代产物多,到八个小时的时候双取代产物的产率为91%,远远的高于单取代产物的产率9%。在具有最优选择性的配体4-17的作用下,我们也检测了一些其他N-甲氧基苯甲酰胺类化合物的反应情况,具体结果见Table 4-2的4-18,4-19和4-20。并且在N-甲氧基苯甲酰胺为底物的前提下,我们也尝试了一下其他的烷基碘化物,结果见Table 4-2的4-21,4-22和4-23。总的来说,我们检测了合成的一系列的降冰片烯衍生物的性能,也就是它们在N-甲氧基苯甲酰胺类化合物邻位碳氢活化反应中的单双取代选择性的应用。结果显示,配体4-17对N-甲氧基苯甲酰胺类化合物邻位碳氢活化中的双取代产物具有更好的选择性,并且与去年的工作相比,该反应的反应速率要高许多(去年得到单取代产物的反应时间一般需要8-24小时,而今年的工作中得到的双取代产物的反应时间只需8小时)。该研究的优点在于可以快速有效的合成N-甲氧基苯甲酰胺类化合物的邻位双取代产物。