经皮腔内冠状动脉成形术(Percutaneous Transluminal CoronaryAngioplasty，P7CA)是冠状动脉硬化性心脏病的主要治疗手段，但PTCA术后血管再狭窄的发生率高达15—60％，迄今仍是临床亟待解决的难题。如今，局部给药治疗血管再狭窄的方法主要有药物洗脱支架(Drug-eluting stent，DES)和基于球囊导管的药物传递系统。虽然已经有DES进入了临床应用，但是DES仍然存在一些有效性和安全性的问题。DES重要的缺陷就是在支架撑杆上药物浓度最高，抗增殖药物可抑制内皮的愈合，而此部位的内皮愈合是最重要的。另一方面，支架边缘和撑杆之间的部位却不能完全抑制新生内膜的形成，从而影响了DES的疗效。此外，DES不能应用在小血管和分支血管的病变部位。一些重要的安全问题也没有完全明确，如血栓、晚期支架贴壁不良、形成动脉瘤、边缘效应、用于结合药物所选用的聚合物引起的晚期炎症反应、释放毒素。因此，有必要开发其它局部药物传递系统作为DES的补充。这些系统可以将药物输送到没有被支架直接覆盖的血管部位，特别是小血管和多支血管。然而局部灌注药物溶液的传递效率和在血管腔内驻留的时间都相当低，影响了药物疗效充分发挥。因此，局部灌注纳米粒悬液也存在动脉壁内驻留效率低的问题。使用阳离子表面活性剂溴化双十二烷基二甲基铵(didodecyldimethylammonium bromide，DMAB)修饰纳米粒可增加其在动脉壁的驻留，从而增加其防治血管再狭窄的效果。紫杉醇能抑制兔颈动脉剥脱损伤模型的新生内膜的增生，达到此效果所需的血药浓度比治疗肿瘤所需的浓度低100到1000倍，由于很小的剂量即能抑制新生内膜的增生，因此被选用为本实验的治疗药物。本文第一章综述了PTCA术后再狭窄的发病机理及局部药物传递治疗血管再狭窄的现状。本文具体研究内容如下：1．制备了载尿激酶和紫杉醇PLGA纳米微球，用物理吸附法对载紫杉醇纳米微球进行DMAB表面修饰。首先对纳米微球进行表征，使用高效液相色谱仪对包封率和体外蓟物释放进行分析，测定了纳米微球的粒径和表面Zeta电位。建立兔颈动脉损伤模型，在血管局部灌注不同浓度的修饰纳米粒。28天后，取出局部给药的颈动脉血管，进行HE染色和弹力纤维染色。结果显示，尿激酶纳米微球呈两相的体外释放特征，48小时后，其在释放液中释放的尿激酶的活性急剧下降。尿激酶不适合作为纳米粒子缓释制剂应用。同时制备成粒径300纳米左右、包封率80％以上且表面带正电荷的载紫杉醇纳米微球。体外药物释放呈两相释放。28天后，血管内局部灌注紫杉醇纳米悬液可有效抑制血管内皮增生，抑制效果随纳米粒悬液浓度的增加而提高。浓度达到30mg／ml时，可完全抑制血管内膜增生。相比于未修饰纳米粒，DMAB修饰纳米粒能显著抑制新生内膜的增生(P＜0.05)。(第二章)2．合成PCL／F68材料，并利用溶剂替代法制备了载紫杉醇PCL／F68纳米微球，用物理吸附法对载紫杉醇纳米微球进行DMAB表面修饰。首先对纳米微球进行表征，载药量、包封率和体外药物释放使用高效液相色谱仪进行分析，测定了纳米粒子的粒径和表面Zeta电位。建立兔颈动脉损伤模型，在血管局部灌注不同浓度的修饰纳米粒。90天后，取出局部给药的颈动脉血管，进行HE染色和弹力纤维染色。结果合成了粘均分子量为44，000的材料，制备成包封效率75％以上，载药量3.5％左右，平均粒径在300nm左右，粒径范围窄，体外释放药物呈两相特征的表面带正电荷的载紫杉醇PCL／F68纳米粒。90天后，血管内局部灌注载紫杉醇PCL／F68纳米悬液可有效抑制血管内皮增生，其抑制效果比载紫杉醇PLGA纳米悬液要好(P＜0.05)。(第三章)综上所述，DMAB修饰纳米粒能显著抑制新生内膜的增生，其效果比未修饰纳米粒更好。纳米制剂与介入治疗相结合将提供一种极具前途的血管再狭窄的治疗方法。