动脉瘤,是常见的心血管疾病,严重威胁人类健康,可发生于全身的大小血管,常见的有胸主动脉瘤（thoracic aortic aneurysms,TAA）以及腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysms,AAA）等。该疾病发病初期症状不明显,但随着血管管壁的逐渐扩张,最终有破裂导致死亡的风险。腹主动脉瘤好发于病人的肾下的腹部。腹主动脉瘤的发病因素有年龄,性别（通常男性好发于女性）,遗传等。发病机制包括炎症因子浸润造成平滑肌细胞表型转换、增殖、迁移等,以及巨噬细胞等炎症细胞分泌金属蛋白酶,导致细胞外基质（extrocellular matrix,ECM）的降解。ECM降解以及合成失衡,进一步引起平滑肌细胞的缺失并最终造成动脉瘤的破裂。因此,平滑肌细胞在动脉瘤的发生发展过程中起着重要的作用。Hippo信号通路最早发现在调节器官组织大小上发挥重要作用,其核心激酶包括Mst1/2和Last1/2,YAP（yes associated protein）做为一个转录辅因子是其重要的下游靶分子。近几年来研究提示Hippo-YAP通路在平滑肌细胞表型转换以及血管疾病中起着重要的作用。但是,该通路在AAA中的作用及其机制尚未见报告。本研究的目的在于明确平滑肌细胞中YAP蛋白在腹主动脉瘤疾病发生发展中的具体作用机制。本研究发现,与正常血管组织相比,人腹主动脉瘤血管平滑肌细胞中YAP表达量显著降低,提示YAP可能参与腹主动脉瘤的发生。因此,我们构建了平滑肌细胞特异性过表达YAP小鼠与ApoE^-/-小鼠进行杂交繁殖产生(SMC-YAP^tgApoE^-/-)。相对于野生型对照小鼠,在血管紧张素II（angiotension II,Ang II）或氯化钙诱导的小鼠腹主动脉瘤模型中,SMC-YAP^tg小鼠腹主动脉瘤的发生率、血管直径及弹力板断裂程度均显著降低,同时MMPs及炎症因子的表达也显著下调,但SMC-YAP^tgApoE^-/-小鼠却并未影响ApoE^-/-小鼠的血脂及血压水平。通过RNA-seq的进一步检测,结果发现激活YAP可增高TGF-β信号通路的活性,提示YAP可能参与TGF-β信号通路的调节。在进一步的机制研究中,我们发现腺病毒过表达YAP会导致TGF-β下游靶基因表达增多,并增加下游Smad2的磷酸化程度,延长其激活时间。通过应用蛋白质组学分析的方法,我们发现磷酸酶PPM1B可与YAP结合。同时我们通过免疫共沉淀的方法证实了组学分析的结果,证明了无论在细胞质还是细胞核,PPM1B与YAP均可相互结合。本研究发现随着过表达YAP腺病毒剂量的升高,PPM1B的表达逐渐降低。进一步实验证明PPM1B可促进Smad2去磷酸化,从而导致TGF-β信号通路的抑制。表明YAP可以通过降低PPM1B的表达进而维持Smad2的激活以及TGF-β信号通路的持续激活。有文章报道平滑肌细胞的凋亡在腹主动脉瘤的破裂中起着关键的作用。本研究通过建立SMC-YAP^tgApoE^-/-和YAP^floxApoE^-/-小鼠的腹主动脉瘤模型,取腹主动脉血管进行TUNEL染色,结果发现与对照小鼠血管切片相比,转基因小鼠血管平滑肌细胞的凋亡的数目明显减少。体外实验中,通过应用过氧化氢分别诱导大鼠与人的血管平滑肌细胞凋亡,发现腺病毒过表达YAP会降低cleaved-Caspase3的表达水平;而敲低YAP则会增强平滑肌细胞凋亡。以上结果均证明平滑肌过表达YAP可以抑制其凋亡,提示平滑肌过表达YAP可降低腹主动脉瘤破裂。综上所述,本课题研究发现YAP过表达可以通过促进PPM1B降解来维持Smad2磷酸化状态,从而导致TGF-β信号通路的持续激活及下游靶基因的改变,如collagen I的上调以及mmps表达的降低,最终通过增加ECM的稳定性抑制腹主动脉瘤的形成。同时本研究也发现YAP过表达可以抑制平滑肌细胞凋亡,抑制腹主动脉瘤的发展。本研究揭示了平滑肌细胞YAP对腹主动脉瘤保护作用的新机制,并为阻止动脉瘤的破裂提供了新的治疗策略。