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背景:慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种多因素诱发的呼吸系统疾病。病变主要从肺脏开始,表现为气道非特异性炎症和持续性气道阻塞,逐渐累及人体其他多个系统,严重危害人类健康。世界卫生组织（WHO）估计,到2020年COPD将在全球十大致伤病原因中占第5位,而在20世纪90年代则仅占第12位。在美国,肺气肿的死亡顺序居第4位,且呈增高趋势;在我国,目前成年人COPD患病率约为3%,全国约有2500万的COPD患者,每年因COPD死亡的人数达100万。慢性阻塞性肺气肿（以下简称肺气肿）是COPD的主要病理类型,以气流受限为特征,绝大部分不可逆,并呈进行性发展,与肺部对吸入有害气体、有害颗粒或香烟烟雾出现气道异常炎症反应相关。临床治疗多予以对症治疗,减缓疾病进展。目前对于肺气肿的形成发展机制,如何有效逆转肺气肿的病理改变,及治愈COPD的方法都是值得探讨的热点问题。全反式维甲酸（ATRA）是维生素A在体内的活性代谢产物,有着广泛的生物学作用,例如参与调节炎症细胞、免疫细胞的激活,促进发育组织上皮细胞的增殖、分化,通常用于治疗皮肤病和血液系统肿瘤。近年来在部分动物实验中发现有逆转肺气肿病理改变的作用,尤其是可以降低基质金属蛋白酶（MMP）的表达,平衡蛋白酶/抗蛋白酶水平已有了明确的证据。但对于是否参与调节氧化/抗氧化作用报道还不多见,其机制有待于大量实验证实和阐明,以完善ATRA治疗肺气肿的理论基础。目的:1、本实验向Wistar大鼠气管内一次性滴入猪胰蛋白酶（PPE）构建肺气肿大鼠模型。2、在此模型基础上每日腹腔内注入不同浓度剂量的ATRA,30天后测定各组大鼠的体重,肺体积,血气分析值,平均肺泡面积（MAA）,平均内衬间隔（MLI）,评价肺气肿大鼠造模效果。3、测定不同浓度组大鼠肺组织以及外周血超氧化物歧化酶（SOD）活力、脂质过氧化物丙二醛（MDA）含量,分析肺气肿大鼠氧化应激水平与病情相关性。从氧化/抗氧化角度揭示肺气肿发病机制。并进一步了解不同浓度ATRA抗氧化效果和治疗肺气肿的效果,从而寻找合适的ATRA治疗剂量和给药途径。方法:将60只SPF级健康雄性Wistar八周龄大鼠,体重220～250克,随机分为生理盐水对照组（Normal Control Group,N）和模型组（Emphysema Group,E）,低剂量ATRA治疗组（Low-dose Treatment Group,L）,中剂量ATRA治疗组（middle-dose Treatment Group,M）,高剂量ATRA治疗组（High-dose Treatment Group,H）,棉籽油组（Cottonseeds Oil Treatment Group,C）各10只。向E、C、L、M、H组大鼠一次性气管内滴入PPE（浓度为5000u/ml）0.4ml/kg体重构建肺气肿大鼠模型,向N组大鼠一次性气管内滴入生理盐水0.4ml/kg作为对照。之后分别给予治疗组和棉籽油组大鼠腹腔内连续注入高（2000μg/ml/kg）、中（1000μg/ml/kg）、低（500μg/ml/kg）浓度的ATRA和棉籽油1ml/kg体重30天。第30天测量各组大鼠体重后取各组大鼠腹主动脉血,行血气分析。取静脉血测定血中超氧化物歧化酶（SOD）活力、脂质过氧化物丙二醛（MDA）含量。再处死各组大鼠,取出肺组织,测量大鼠肺体积,测定各组大鼠肺组织中超氧化物歧化酶（SOD）活力、脂质过氧化物丙二醛（MDA）含量并将剩余肺组织在10%中性福尔马林固定24小时以上,常规石蜡包埋切片,行HE染色,肉眼观察光镜下各组大鼠的肺脏的病理变化,利用病理形态学图像分析软件测量平均肺泡面积（MAA）、平均内衬间隔（MLI）,评价肺气肿模型构建效果。通过对肺气肿大鼠氧化应激水平和病情的相关性分析揭示肺气肿的氧化/抗氧化失衡机制,同时利用单因素方差分析评价不同浓度ATRA对大鼠外周血和肺组织氧化应激的影响作用以及治疗效果。结果:1、动脉血气分析E、C、M、H组的PaO2、SaO2值均显著低于N组（均P<0.05）,PaCO2值均显著高于N组（均P<0.05）; L组的PaO2、SaO2值较N组仍有降低（P<0.05）,但较E组显著增高（均P<0.05）;L组PaCO2值较E组显著降低（P<0.05）,接近N组水平（P>0.05）。2、肺体积和肺泡形态学分析肺体积结果显示与N组比较E、C、L、M、H组的肺体积明显增大（均P<0.05）,E组与C组相比,肺体积无差异（P>0.05）。L、M组较E组缩小有显著差异（P<0.05）。各组MLI、MAA的肺泡形态学比较显示E、C、M、H组与N组比较,差异有显著性意义（均P<0.05）,L组比E组明显缩小（P<0.05）,M、H组较E组均无显著差异（P>0.05）。3、氧化应激水平肺组织中SOD活力各组结果显示E、C、L、M、H组较N组都有不同程度的提高,且均有显著差异（P<0.05）;L组活力远大于其他各组,与N、E、C、M、H组均有显著差异（P<0.05）。MDA含量各组结果显示E、C、L、M、H组高于N组（均P<0.05）,L、M组较E组降低有显著差异（P<0.05）。血浆SOD活力各组结果显示E、C、L、M、H组较N组都有不同程度的提高,且均有显著差异（P<0.05）,L、M、H组SOD活力无明显差异（P>0.05）,但较N、E、C组均有显著提高（P<0.05）。血浆MDA含量各组结果显示E、C、L、M、H组均显著高于N组（均P<0.05）,L、M组较E组降低有显著差异（P<0.05）,仍高于N组（均P<0.05）。H组明显高于其余五组（均P<0.05）。结论:1、采用猪胰蛋白酶一次性气管内滴入的方法,可成功构建大鼠肺气肿模型。2、外周血SOD活力、肺组织SOD活力与动脉血PO2呈线性显著正相关;而外周血MDA含量和肺组织MDA含量与动脉血PO2呈线性显著负相关。氧化应激是肺气肿大鼠动脉血PO2降低的重要因素,是参与肺气肿发病的重要机制之一。提示对于肺气肿大鼠应用ATRA抗氧化有利于提高PO2,可能对病情有利。3、腹腔注射ATRA治疗后血浆和肺组织MDA含量表现出相似的变化趋势,说明肺气肿大鼠机体和局部组织都存在氧化应激且水平变化一致;而SOD活力方面,肺组织内变化较明显,外周血中变化较弱,考虑可能与肺组织内存在较多的维甲酸受体,对全反式维甲酸有较好的反应性。提示可以通过改变给药途径或抗氧化药物提高全身机体抗氧化能力。4、低浓度ATRA治疗肺气肿大鼠可明显提高SOD活力、降低MDA含量,并在修复肺泡、减少肺泡损伤方面效果较好,中浓度ATRA有一定抗氧化效果;高浓度ATRA治疗效果不显著反而有加重肺氧化损伤趋势。棉籽油仅作为ATRA的溶剂,对实验结果无影响。综上可见,氧化/抗氧化失衡是肺气肿发病的重要机制,腹腔注射ATRA有较好的局部抗氧化效果,且低浓度ATRA有着较好的抗氧化作用和治疗效果,值得进一步研究为治疗人肺气肿提供依据。