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第一部分 贝沙罗汀对脑缺血大鼠血脑屏通透性的影响目的：由于已有研究证实维甲酸X受体激动剂贝沙罗汀能提高脑组织中apoE (apolipoprotein E)水平,且apoE对BBB有一定的保护作用,因此本部分内容将研究贝沙罗汀对CIR (Cerebral ischemia/reperfusion, CIR)引起的大鼠血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB)损伤是否有保护作用。方法：180只大鼠,随机分为三组,每组60只,分为：假手术组、CIR组和CIR+贝沙罗汀组。各组于CIR后12 h、24 h、48 h和72 h,干湿重法测量脑含水量；EB (Evans blue)法和加强MRI检测BBB通透性；WB法检测主要的紧密连接蛋白claudin-5和occludin的表达情、况。结果：与CIR组相比,CIR+贝沙罗汀组于CIR后24 h,48 h和72 h,(1)大鼠脑水含量显著降低(P<0.01)；(2)脑组织中EB含量及MRI信号强度显著降低(P<0.01)；(3)紧密连接蛋白claudin-5和occludin的表达显著增加(P<0.01)。结论：贝沙罗汀降低了CIR大鼠BBB的通透性,减轻了脑水肿,抑制了重要的紧密连接蛋白claudin-5和occludin的降解,。这个研究对开发新作用靶点的CIR治疗药物有着重要的意义。第二部分贝沙罗汀对脑缺血大鼠血脑屏障保护作用的机制研究目的：评价贝沙罗汀对CIR大鼠脑组织中apoE、基质金属蛋白酶-9 (Matrix metalloproteinase-9, MMP-9)及氨基末端蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信号通路的影响。方法：100只大鼠随机分为四组：假手术组、CIR组、CIR+ SP600125组和CIR+贝沙罗汀组,每组25只。各组于CIR后12 h、24h、48 h和72 h时间点,每组取5只,迅速断头取脑,WB法检测apoE、 MMP-9、p-JNK及JNK蛋白的表达情况,RT-PCR法检测MMP-9mRNA表达情况；明胶酶谱法检测MMP-9酶活性。结果：与CIR组相比,CIR+贝沙罗汀组于CIR后24 h,48 h和72 h,脑组织中apoE蛋白表达增加(P<0.01); MMP-9的mRNA、蛋白及活性显著降低(P<0.05, P<0.01); p-JNK及JNK蛋白的表达显著降低(P<0.05,P<0.01)。CIR后24h,48h和72 h, CIR+贝沙罗汀组与CIR+SP600125组MMP-9的mRNA和蛋白表达、活性、p-JNK及JNK蛋白的表达无显著性差异(P>0.05)。结论：贝沙罗汀对BBB保护作用的机制可能为：通过增加脑组织中apoE表达,抑制JNK通路的激活,从而抑制MMP-9的表达并降低其活性,减轻MMP-9对BBB的损伤。