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研究背景肺癌已成为发展中国家和发达国家的主要死亡原因,对个人和医疗保健系统造成了巨大的社会经济负担。由于CT筛查的应用,Ⅰ期肺癌检出率显著提高,有效改善了病人的生存率。肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）为目前非小细胞肺癌的主要病理亚型,手术切除为Ⅰ期肿瘤标准治疗方式,但术后仍有部分患者（14-36%）复发,是影响预后的主要原因。因此,研究并发现影响复发相关的临床病理因素或者肿瘤标记物,可以更加精准的预测Ⅰ期肺癌复发风险,可用于指导制订术后随访方案和辅助治疗策略,是进一步提高Ⅰ期肺癌疗效的有效手段。研究目的本研究旨在分析并鉴定Ⅰ期LUAD术后复发相关的临床病理特征和肿瘤标记物。研究方法以2014年1月至2018年10月在中国医学科学院肿瘤医院胸外科行肺癌手术切除,并经病理检查证实的Ⅰ期原发性腺癌患者作为研究对象,最终入组患者为603例。所有患者临床病理资料通过病历系统获得,同时对病理特征（包括主要组织病理亚型、肿瘤分化和周围侵犯特征）和影像学特征（病灶影像学成分、毛刺征、胸膜牵拉征和空泡征）进行复阅,临床资料及随访资料完整。提取公共生物信息数据库RNA-seq数据,并采用免疫组化法检测Ⅰ期LUAD肿瘤组织和配对的正常肺组织中GSTA1蛋白的表达情况。通过Kaplan-Meier法、单因素和多因素的Cox回归分析法、分层分析法,以及逆概率加权（Inverse probability of treatment weighting,IPTW）法探索影响Ⅰ期LUAD术后无复发生存期（Recurrence free survival,RFS）的危险因素。研究结果影响Ⅰ期LUAD患者术后RFS的临床病理因素共纳入603例Ⅰ期LUAD患者,包括334例（44.6%）女性和269例（55.4%）男性,中位年龄为60岁（范围53-65岁）。病理亚型分类为附壁型为主（13.3%）、腺泡型为主（62.5%）、乳头状为主（16.8%）、微乳头型（1.0%）为主和实体型（6.4%）为主。截止至随访日期,复发67例,所有患者的中位RFS为71.3个月（范围:51.0-79.1个月）,复发患者的中位RFS为26.0个月（范围:12.8-38.0个月）。经过单因素分析筛选与复发相关因素,多因素Cox回归分析提示有合并症（HR:4.83,95%CI:2.91-8.01;P＜0.001）、影像学结节纯实性成分（HR:1.89,95%CI:1.06-3.37;P=0.031）、肿瘤大小为2-3 cm（HR:1.84,95%CI:1.07-3.17;P=0.027）、组织病理亚型为乳头型或微乳头型或实体型为主（HR:1.87,95%CI:1.09-3.23;P＜0.001）、有 STAS（HR:3.14,95%CI:1.44-6.84;P=0.004）和有神经侵犯（HR:2.70,95%CI:1.22-5.99;P=0.015）是Ⅰ 期 LUAD术后 RFS 的危险因素。通过单因素和多因素分析、IPTW分析和建立列线图,我们发现STAS对Ⅰ期腺癌RFS影响较为显著,根据预后将其分为STAS（+）组和STAS（-）组两组进一步分析。STAS（+）组的复发率高于STAS（-）组（22.5%比3.2%,P＜0.001）。基于pT分层的Cox 比例风险模型的结果表明,在pT1b和pT1c分层中,STAS（+）患者的复发风险分别比STAS（-）患者高4.56倍（95%CI:1.56-13.33;P=0.006）和 3.16 倍（95%CI:1.07-9.33;P=0.038）。pT1b/c、pT1b 和 pT1c 的 STAS（-）组患者分别与全部pT1a患者相比较,RFS差异均无统计学意义[（84.97±0.72）比（84.05±1.11）个月,（85.60±0.74）比（84.05±1.11）个月,（81.49±1.63）比（84.05±1.11）个月;均P＞0.05]。IPTW 调整前后,pT1b/c 中 STAS（+）组与 STAS（-）组患者的RFS差异均有统计学意义[（72.50±2.23）比（85.12±0.72）个月,（77.74±1.12）比（84.59±0.64）个月,均P＜0.001]。谷胱甘肽 S 转移酶 1（glutathione S-transferase alpha 1,GSTA1）表达与 Ⅰ 期 LUAD患者临床病理特征和RFS相关经过生物信息学研究,发现GSTA1在Ⅰ期LUAD细胞中的mRNA表达水平显著高于正常人肺细胞表达水平（P＜0.001）,并且肿瘤越大其表达量越低（P=0.023）,差异均具有统计学意义。通过对本院样本进行检验,免疫组化结果显示Ⅰ期LUAD组织中GSTA1蛋白表达水平显著高于配对的正常人肺组织（P＜0.001）。基于GSTA1免疫组化评分,将患者分为高表达和低表达两组,分析了 GSTA1表达与临床病理特征的关系,结果显示两组间月经初潮年龄（P=0.035）、STAS（P=0.020）和复发情况（P=0.046）有统计学差异。Pearson相关分析显示GSTA1表达量与微乳头型（P=0.017）和实体型（P=0.022）肿瘤细胞占比呈负相关,但与附壁型（P=0.037）和腺泡型（P=0.042）肿瘤细胞占比呈正相关。对数据库和本院数据进行单因素和多因素Cox回归分析和Kaplan-Meier分析,结果显示GSTA1低表达与RFS缩短有关,提示GSTA1低表达者预后更差,GSTA1是Ⅰ期LUAD潜在的预后生物标志物。结论1.在603例Ⅰ期LUAD病例中,合并症、影像学纯实性成分、肿瘤大小为2-3cm、组织学病理亚型以乳头型或微乳头型或实体型为主、有STAS和有神经侵犯是影响术后RFS的危险因素。2.STAS增加了术后pT1b/cN0M0腺癌患者的复发风险,但不是pT1aN0M0腺癌患者术后复发风险。3.在Ⅰ期LUAD中,GSTA1在肿瘤组织中比在正常肺组织中表达更高,但相对低表达的腺癌RFS更短,可能与调控通路和肿瘤干性相关。