目的 研究下丘脑室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus,PVN）内SIK1-CRTC1通路是否参与抑郁症的神经生物学变化过程;并探讨以下丘脑室旁核内SIK1-CRTC1通路为作用靶点产生抗抑郁作用的新思路。方法 在本研究中,首先,对成年C57BL/6J雄性小鼠分别建立慢性社会挫败应激（chronic social defeat stress,CSDS）抑郁模型和慢性不可预测轻度应激（chronic unpredictable mild stress,CUMS）抑郁模型。然后,通过悬尾实验（tail suspection test,TST）、强迫游泳实验（forced swimming test,FST）、蔗糖偏好实验（sucrose preference test,SPT）、社会接触性实验（Social Interaction Test）四种行为学实验和免疫蛋白印迹（Western blotting）、免疫共沉淀、组织免疫荧光等分子生物学方法检测下丘脑室旁核内SIK1-CRTC1通路在抑郁症发生后的变化。最后,通过腺相关病毒（adeno-associated virus,AAV）基因过表达技术并配上CSDS和CUMS两种抑郁模型、行为学实验、Western blotting、免疫共沉淀及组织免疫荧光等手段,研究过表达下丘脑室旁核内盐诱导激酶1（salt-inducible kinase-1,SIK1）能否逆转CSDS和CUMS模型引起的一系列症状,产生抗抑郁效应。结果 实验结果表明,CSDS和CUMS模型一方面引起下丘脑室旁核内SIK1的蛋白水平剧烈减少,而CREB转录调节共激活因子1（CREB regulated transcriptioncoactivator-1,CRTC1）的蛋白水平大幅度增加,对盐诱导激酶2（salt-induciblekinase-2,SIK2）、盐诱导激酶 3（salt-induciblekinase-3,SIK3）、CREB转录调节共激活因子 2（CREB regulated transcription coactivator-2,CRTC2）及CREB 转录调节共激活因子 3（CREB regulated transcription coactivator-3,CRTC3）的蛋白水平却并无影响;另一方面引起下丘脑室旁核内CRTC1的转运入核增加,导致核内CRTC1-CREB的蛋白结合水平大幅度升高。过表达下丘脑室旁核内SIK1能明显恢复CSDS和CUMS模型引起的诸多抑郁样症状,并具有抗抑郁效应,且这一效应是通过调控其下游分子CRTC1的功能以及下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）轴中的促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor,CRF）的表达所致。结论1.下丘脑室旁核内SIK1-CRTC1通路介导抑郁症的发生过程。2.以下丘脑室旁核内SIK1为干预靶点可产生抗抑郁作用。