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原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis,PBC）是一种以血清碱性磷酸酶异常升高、肝内中小胆管损伤和抗线粒体抗体抗体（anti-mitochondrial antibodies,AMA）产生为主要特点的自身免疫病。除了AMA,抗sp100抗体和抗gp210抗体是PBC的两个重要抗核抗体（anti-nuclear antibodies,ANA）血清标志物,特异性接近100%,出现在10%40%的患者血清中并且可能参与疾病进展。PBC有很强的遗传易感性,不同人种的遗传学研究发现多个PBC易感位点。目前PBC抗核抗体产生的遗传基础还不清楚,揭示与这些抗体产生相关的遗传因素将有助于我们对疾病的认识和深入理解发病机制。本研究在全基因组范围内探究分别与PBC抗gp210抗体和抗sp100抗体产生关联的主要遗传决定因素。主要内容如下:1、AMA、抗sp100抗体和抗gp210抗体检测的酶联免疫吸附法的建立和对患者血清自身抗体的定性检测。2、基于汉族人群PBC样本的Illumina中华芯片的SNP分型数据,使用PLINK软件对930例PBC患者中进行抗核抗体阳性组和阴性组（抗sp100和抗gp210抗体）的全基因组关联分析。3、采用TaqMan基因分型技术和Sanger测序方法在1,252例PBC验证人群中进行SNP位点验证。4、采用汉族人群特异的Han-MHC参考数据库和SNP2HLA基因型填充（imputation）工具对PBC样本的主要组织相容性复合体（major histocompatilibity complex,MHC）区域SNP、HLA等位基因和氨基酸多态性进行填充,并对填充结果进行关联分析和条件回归分析,确定MHC区域内与不同抗核抗体关联的主要遗传决定因素。全基因组关联分析结果显示,与抗sp100抗体显著关联的SNP均位于MHC区域。最显著的SNP位点是rs1794280(P=4.83×10-10,odds ratio[OR]=2.79,95%confidence interval[CI]=2.00-3.90),对该区域显著的SNP进行连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）分析发现两个独立LD组,分别以rs1794280和rs492899为tagSNP。进一步对234例抗sp100阳性和1,018例抗sp100阴性PBC患者进行上述两个SNP验证,我们证实了rs492899(P=6.88×10-13,OR=2.82,95%CI=2.13-3.75)和rs1794280(P=4.25×10-21,OR=4.85,95%CI=3.49-6.73)与抗sp100抗体显著关联。对两阶段445例抗sp100阳性和1,729例抗sp100阴性PBC患者进行Meta分析,rs492899的P值为3.27×10-22（OR=2.90,95%CI=2.34-3.66）,rs1794280的P值为5.78×10-28（OR=3.89,95%CI=3.05-4.96）。全基因组关联分析结合关联SNP验证没有确定与抗gp210抗体关联的SNP。对922例PBC（抗sp100阳性211例和阴性711例）的MHC区域进行基因型填充和关联分析,我们发现与抗sp100抗体关联最显著的HLA等位基因是DRB1*03:01(P=1.51×10-9,OR=2.97,95%CI=2.06-4.29),关联最显著的氨基酸位点是DRβ1-Asn77/Arg74,该位点与DRB1*03:01完全连锁,具有相同的关联信号。分别以等位基因和氨基酸位点进行逐步条件回归分析,等位基因DRB1*03:01、DRB1*15:01、DRB1*01和DPB1*03:01能解释几乎全部的MHC与抗sp100抗体的关联,HLA抗原DRβ1-Asn77/Arg74、DRβ1-Ser37和DPβ1-Lys65是与抗sp100抗体关联的主要抗原位点。本研究通过全基因组关联分析发现了与抗sp100抗体产生相关联的主要遗传位点,并进一步确定了对应的HLA等位基因和氨基酸改变,证实了在PBC患者中抗sp100抗体的产生具有显著的遗传基础。本研究结果提示PBC患者抗sp100抗体和抗gp210抗体的产生可能基于不同的自身免疫应答机制。