药物混悬剂在传统及新型给药系统中都具有广泛应用,但传统药物混悬剂制备方法有着难以克服的缺点,一般存在液相中残存的有机溶剂无法彻底去除等问题。超临界乳液萃取法(SFEE)将超临界微粒制备技术与乳液法微粒制备技术相结合,是可应用于超细微粒制备的新型绿色技术。SFEE过程微粒直接在水体系中生成,且具有粒径分布均匀、球形度高、分散性好等优点,尤其适用于药物混悬剂的制备,弥补了其他超临界微粒化技术的不足。但因SFEE技术发展时间较短,其相关研究多以针对性较强的实验研究为主,对萃取过程的工艺研究尚不充分,对萃取过程机理研究不够深入。此外,SFEE法萃取对象多选择O/W型模板乳液,而对W1/O/W2型模板乳液萃取的研究仍处于起步阶段。本论文首先对构成SFEE法的溶剂/scCO2混合过程和scCO2溶除溶剂过程进行机理研究,为合理选取SFEE萃取工艺条件提供理论依据。采用SFEE工艺分别对O/W和W1/O/W2型模板乳液进行处理,在水体系中制备药物纳米混悬剂,并制备结构不同、功能不同的药物/聚合物复合微粒制剂,研究在复杂体系中制备不同微粒的一般规律。本文的主要研究工作及主要结论如下:对SFEE萃取过程涉及高压条件下溶剂/CO2气液相平衡及混合密度进行分析研究,进而预测SFEE法反应釜中溶剂/CO2二元体系在水相中混合过程的相行为。采用可视化实验研究手段,对反应釜内溶剂/CO2混合过程进行直接监测,对SFEE法复杂体系相行为的预测结果进行检验的同时,也对不同操作条件下SFEE法的溶剂去除效率进行考察,进而判断混合过程中溶剂和CO2的主要传质路径,深化对SFEE法中混合传质过程的认识。研究结果表明:临界混合压力以上只有在溶剂/CO2界面处湍动程度较强时二者才可实现混溶,否则相界面严重抑制混合效果。萃取过程中,溶剂/CO2在水相中接触并在气液界面发生对流扩散,是二者进行混合的主要传质途径,而不是单纯的水相中的分子扩散问题。此外,溶剂/CO2混合密度的变化可导致乳液失稳分层,对溶剂/CO2在水体系中的混合过程造成复杂影响。对SFEE法溶剂溶除过程中釜内流场及溶剂浓度分布情况进行分析研究。在高压条件下采用PIV流场测试仪对反应釜内溶剂/scCO2混合流场进行测试,测得超临界流体的速度矢量分布图,验证分析模型的可靠性。PIV检测结果表明:SFEE过程中,反应釜内溶剂/scCO2混合物呈现环向流动,且流动方向与进气温度有关。对釜内溶剂浓度分布随萃取时间变化情况进行分析,结果表明:被scCO2萃取至气相的溶剂无法有效从反应釜中溶除,是限制SFEE工艺溶剂去除效率的关键限制因素。通过引入SFEE分步萃取法和强磁力搅拌,极大提高了 SFEE法的溶剂去除效率,而不同溶剂对应的残留量与溶剂在水中的溶解度呈正相关关系。影响因素综合分析表明:分步萃取法各萃取条件中,一次萃取压力P1对溶剂残留量影响最显著,因而一次萃取中溶剂与scCO2的混合与分离效果是决定分步萃取工艺效率的关键因素。采用SFEE法对O/W型模板乳液进行萃取,首先制备以吐温80为稳定剂的槲皮素纳米混悬剂。在此基础上,进一步以聚己内酯(PCL)为聚合物载体,采用SFEE法制备槲皮素/PCL复合混悬剂,研究过程操作参数对不同混悬剂中微粒形貌和粒径的影响。采用FT-IR和XRD研究SFEE处理前后槲皮素及PCL化学结构及结晶行为的变化,验证复合微囊的药物包埋效果同时考察过程操作参数对复合微囊药物包埋率的影响。研究结果表明:调节槲皮素浓度cquer和聚合物浓度CPCL分别是改变槲皮素纳米混悬剂和槲皮素/PCL复合混悬剂中微粒粒径的有效手段。对于复合微囊而言,表面活性剂浓度CTween对包埋率的影响最为显著,但出于对乳液稳定性考虑,增大聚合物浓度CPCL是提高药物包埋率的最有效手段。本文研究复合微囊在模拟肠液环境下的释放规律,采用释放动力学方程拟合数据,确定微囊缓释特性。将SFEE法与多重乳状液技术相结合,制备具有多重载药功能、内部具有闭孔结构的复合空心微囊。W1/O/W2型模板多重乳状液内外水相间存在化学势差和水传递现象,水的跨膜扩散模型分析表明,水在有机相中的溶解度C(∞)和扩散系数D是决定液膜透过性的关键因素。通过调节影响液膜透过性的乳液配制参数,如溶剂类型、疏水性表面活性剂浓度Cspan和液膜中聚合物浓度CPCL,可实现控制闭孔微囊内部结构的目的。此外,高压下PCL/溶剂/CO2三元体系发生相分离可引起有机相液膜中聚合物贫相的产生导致微囊结构破坏。因此,采用SFFE萃取前需先将模板乳液预固化处理。本文还分别研究多重模板乳液配制参数和SFEE萃取温度和压力参数对微囊形貌及内部结构的影响,考察双重载药微囊对亲水性药物和疏水性药物包埋率以及释放特性。综上所述,本文采用SFEE技术,以O/W和W1/O/W2模型多重乳液作为处理对象,制备纳米药物混悬剂、药物/聚合物复合混悬剂和多重载药闭孔微囊结构,同时具备乳液法制备微粒分散性好和粒径、结构方便控制的特点,以及超临界流体微粒制备技术绿色环保、有机溶剂去除彻底的优势,为新型给药体系的设计和制备奠定研究基础。