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药用辅料是指在药物制剂中加入的一类改善药物理化性质或生理特性的辅助物质,它对药物的稳定性和安全性起着至关重要的作用。随着制剂多样性的发展,药用辅料已经从简单的赋形剂和附加剂发展成为具有多种功能的重要组成部分。其中,药用高分子辅料因其良好的生物相容性广泛应用于缓控释制剂,温敏凝胶,纳米载药系统,靶向释药系统等多种药物递释系统。它除了具有增溶、助溶、提高药品稳定性的作用外,还可以作为药物载体以物理包埋、化学吸附和离子吸引等途径制成高分子载体药物。不同于传统赋形剂那样可以很快地被体内清除,药用高分子辅料在体内需要进行缓慢地降解并可能长期暴露于体内。近年来,越来越多的研究发现,一些以往公认的不具有生物活性的高分子辅料并非药理学惰性物质存在着一定潜在安全性风险,例如:1)高分子辅料组织蓄积及潜在器官毒性;2)产生有毒代谢产物;3)高分子辅料与体内细胞色素P450酶、转运体发生相互作用,导致负载药物药效改变或产生新的毒副作用。因此,揭示药用高分子辅料的药代动力学行为对药物制剂的科学设计以及安全性、有效性评价均具有重要意义。聚乙烯吡咯烷酮作为三大主要合成高分子辅料之一广泛且密切的影响着药物在体内的药代动力学性质。其中,可溶性聚乙烯吡咯烷酮PVP K12（Soluble polyvinylpyrrolidone K12,PVP K12）是聚乙烯吡咯烷酮的主要类别之一,它是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮（NVP）为单体聚合而成的线性均聚物。PVP K12除了可用作助溶剂、稳定剂、成膜剂、乳化剂等辅助制剂以外,还可以作为载体包裹药物,实现药物在体内的递送与释放。然而,目前尚无相关文献报导PVP K12与机体之间的相互作用,PVP K12在体内的吸收、分布、代谢、排泄等命运也不是十分清楚。缺乏精准定量生物样品中高分子辅料的分析方法是其体内命运研究进展缓慢的主要原因。因此,本课题建立了PVP K12体内定量分析方法并进行了药代动力学研究,具体内容如下:（1）PVP K12的母离子带电规律以及质谱裂解规律研究本课题采用了基于四极杆飞行时间串联质谱（Quadrupole time-of-flight mass spectrometry,Q-TOF MS）的MSALL数据采集方式和基于API 4000三重四极杆质谱的Q1 MS全扫描模式,分析了PVP K12母离子分布及带电规律。PVP K12的化学结构式为C3H7O-（C6H9NO）n-H,其母离子在质谱上同时存在[M+Na]+峰,[M+H]+峰和[M+H]+脱水峰,且主要以单电荷形式存在。在Q-TOF MS中,PVP K12的母离子主要以[M+Na]+峰存在,在API 4000三重四极杆质谱的ESI离子源内,PVP K12的母离子主要以[M+H]+峰存在。同时,研究了PVP K12的质谱裂解规律,找到了能表征PVP K12的稳定特征碎片离子。PVP K12的子离子碎片符合以下两条数学规律:97+（26）x+（111）y+（14）a+（60）b-（18）c+1 x,y=0,1,2,3…;a,b,c=0,197+（26）x+（111）y+（14）a+（60）b-（18）c+23 x,y=0,1,2,3…;a,b,c=0,1在质谱的离子源和碰撞室内,给予PVP K12一定的碰撞能量和解簇电压,除了会使其C-C键断裂,还会使C-N键断裂,PVP-K12会脱掉吡咯烷酮环,发生重排形成不饱和双键。（2）大鼠血浆中PVP K12定量分析方法的建立建立了大鼠血浆中PVP K12的LC-MS/MS分析方法,采用API 4000三重四极杆质谱,选择基于源内裂解的多级离子监测（Multiple ion monitoring,MIM）扫描方式对PVP K12进行分析。同时对生物样品分析方法进行了验证,考察内容包括选择性、标准曲线和线性范围、准确度、精密度、基质效应、提取回收率、残留、稳定性等。证明该方法准确、可靠。（3）PVP K12的大鼠血浆药代动力学研究本课题进行了PVP K12在大鼠血浆中的药代动力学研究,结果表明,大鼠静脉注射5 mg/kg PVP K12后,PVP K12在大鼠血中迅速消除,达峰浓度Cmax为47.8±7.44μg/mL,达峰时间Tmax为0.0167 h,零时血药浓度C0为60.0±11.0μg/mL。消除半衰期t1/2为0.536±0.0769 h,血药浓度-时间曲线下面积AUC（0-t）为14.5±3.12μg/mL·h,AUC（0-∞）为15.4±4.03μg/mL·h,血浆清除率Cl为0.324±0.07 L/h/kg,PVP K12的表观分布容积Vz为0.251±0.0306 L/kg,稳态分布容积Vss为0.228±0.0133 L/kg。给药2.5 h后,血浆中的PVP K12基本消除完全。综上所述,本课题以PVP K12为研究对象,建立了基于源内裂解-MIM的LC-MS/MS体内定量分析方法,将其应用于PVP K12在大鼠体内的药代动力学研究中,突破了PVP K12质谱体内定量分析的瓶颈,为药用辅料PVP K12在药物设计中的安全评价以及质量评估提供了药代动力学数据支持。